| 研究概要 |
本研究は,中枢性ニコチンレセプター機能の変化を指標とする,アルツハイマー病などの脳神経疾患の核医学診断のための放射性薬剤の開発を目的としている。ニコチンは脳への移行性が高く,また光学異性体が存在しており,S体がR体よりも高い中枢性ニコチンレセプター親和性を示すことが報告されている。そこで,(S)-ニコチンを母体化合物として分子を設計することが最も合理的な研究方針であると考え,標識核種としてヨウ素-123を含む化合物をこの考えのもとに開発すること計画した。ヨウ素導入部位としては,ニコチン誘導体のレセプターとの相互作用に関する分子レベルでの考察および体内での安定性,合成の容易性などから,従来にないピリジン環への導入を考え,(S)-5-ヨードニコチンを設計した。合成においては分別結晶法を用いることにより立体選択的な合成に成功するとともに,放射性ヨウ素標識体を有機スズ体を前駆体として高比放射能高収率で得た。この化合物のレセプターへの親和性をラジオレセプターアッセイにて検討した結果,本化合物は(S)-ニコチンと同程度の高口親和性を有することを見い出した。一方,R体はS体の1/80であり,立体特異性が5位のヨウ素導入によっても維持されていることが認められた。さらに,本化合物を静注し,その体内,特に脳内分布挙動を調べたところ,視床にたく小脳に低い,ニコチンレセプター密度に応じた分布の局在性を示し,さらにこの局在性は(S)-ニコチンの投与により消失した。一方,R体はS体よりも明らかに分布の局在性が低く,S体の分布値からR体のそれを差し引いた値はニコチンレセプター密度とよく相関した。これらの結果から,立体異体を利用することにより,インビボでのレセプター機能の解析の可能性が示された。
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