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薬物体内動態と酸化的ストレスに起因する肝毒性発現機構研究手法の確立

研究課題

研究課題/領域番号 06672155
研究種目

一般研究(C)

配分区分補助金
研究分野 物理系薬学
研究機関千葉大学

研究代表者

堀江 利治  千葉大学, 薬学部, 教授 (90120154)

研究期間 (年度) 1994 – 1995
研究課題ステータス 完了 (1995年度)
配分額 *注記
1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
1995年度: 400千円 (直接経費: 400千円)
1994年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
キーワード酸化的ストレス / 脂質過酸化 / 肝毒性 / 肝細胞 / 化学発光 / アセトアミノフェン / グルタチオン / ナプロキセン
研究概要

薬物による酸化的ストレスが肝毒性を引き起こす重要な因子であることを立証するためにも、薬物の代謝過程で産生される活性酸素を直接的に検出することは重要である。活性酸素が発する化学発光を直接的に検出する方法、細胞内酸化還元物質グルタチオンの酸化反応を追跡する生化学的方法、従来の脂質過酸化の指標である蛍光性物質、高分子量タンパク質重合体、TBARSを適用し、臓器レベル(In Situラット潅流肝)、細胞レベル(In Vitro遊離肝細胞)、オルガネラレベル(ミトコンドリア)において酸化的ストレスの発生を追跡した。薬物としては、脂質過酸化を引き起こすことが知られているアセトアミノフェン、ドキソビシンおよびナプロキセン等の常用薬について検討した。 (1)ラット肝潅流実験系にてアセトアミノフェン溶液を潅流した肝のホモジネート中から極微弱化学発光を検出した。また、高分子量タンパク重合体の生成を認め、さらに潅流肝中の還元型グリタチオン量の低下を明らかにした。ナプロキセン潅流後の肝臓内酸化型グルタチオン量はコントロールに比べて僅かに増加していた。両薬物による酸化的ストレスの発生をラット潅流肝で明らかにした。 (2)ラット遊離肝細胞系にてアセトアミノフェンによる極微弱化学発光を観察した。ナプロキセンでも極微弱化学発光を観測し、また肝細胞内酸化型グルタチオンと全グルタチオンの濃度比の増大を認め、酸化的ストレスの発生を示した。さらにエタクリン酸について酸化代謝に由来する脂質過酸化の発生を明らかにした。 (3)ドキソルビシンの存在で心臓ミトコンドリアから極微弱化学発光を検出し、そのスペクトル解析から化学発光分子種は、一重項酸素と励起カルボニルであることを明らかにした。また、ドキソルビシンを投与したマウスの心臓ホモジネートよりホスファチジルコリンハイドロパーオキサイドをChemiluminescence-HPLC法によって検出した。

報告書

(3件)
  • 1995 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1994 実績報告書
  • 研究成果

    (13件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (13件)

  • [文献書誌] M.Kitada: "Chemiluminescence associated with doxorubicin-induced lipid peroxidation in rat heart mitochondria" Biochem.Pharmacol.48. 93-99 (1994)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] H.Yokoyama: "Lipid peroxidation and chemiluminescence during naproxen metabolism in rat liver microsomes" Hum.& Experi.Toxicol.13. 831-838 (1994)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 堀江利治: "薬による肝毒性発現機構:酸化的ストレスを中心として" J.Toxicol Sci.20. 13-18 (1995)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] F.Fukuda: "Fluorescent substances and high molecular weight protein aggregates formed in rat heart mitochondria upon doxorubicin-induced lipid peroxidation" J.Pharm.Pharmacol.47. 246-249 (1995)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] H.Yokoyama: "Oxidative stress in isolated rat hepatocytes during naproxen metabolism" Biochem.Pharmacol.49. 991-996 (1995)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Mitsuo Kitada, Toshiharu Horie and Shoji Awazu: "Chemiluminescence associated with doxorubicininduced lipid peroxidation in rat heart mitochondria" Biochem. Pharmacol.48(1). 93-99 (1994)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hiroyuki Yokoyama, Toshiharu Horie and Shoji Awazu: "Lipid peroxidation and chemiluminescence during naproxen metabolism in rat liver microsomes" Hum. & Exper. Toxicol. 13(12). 831-838 (1994)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Toshiharu Horie: "The mechanism of drug-induced hepatotoxicity" J.Toxicol. Sci.20(1). 13-18 (1995)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Fumiyasu Fukuda, Mitsuo Kitada, Toshiharu Hurie and Shoji Awazu: "Fluorescent substances and high molecular weight protein aggergates formed in rat heart mitochondria upon doxorubicin-induced lipid peroxidation" J.Pharm. Pharmacol.47(3). 246-249 (1995)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Hiroyuki Yokoyama, Toshiharu Horie and Shoji Awazu: "Oxidative stress in isolated rat hepatocytes during naproxen metabolism" Biochem. Pharmacol.49(7). 991-996 (1995)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1995 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] F.Fukuda: "Fluorescent substances and high molecular weight protein aggregates fcrmed in rat heart mitochondria upon doxorubicin‐induced lipid peroxidation" J. Pharm. Pharmacol.47. 246-249 (1995)

    • 関連する報告書
      1995 実績報告書
  • [文献書誌] 堀江利治: "薬による肝毒性発現機構:酸化的ストレスを中心として" J.Toxicol.Sci.20. 13-18 (1995)

    • 関連する報告書
      1994 実績報告書
  • [文献書誌] H.Yokoyama: "Oxidative stress in the isolated rat hepatocytes during naproxen metabolism" Biochem.Pharmacol.(in press). (1995)

    • 関連する報告書
      1994 実績報告書

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公開日: 1994-04-01   更新日: 2016-04-21  

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