| 研究概要 |
本研究の開始時点における問題意識のひとつは,走化性因子に代表されるような百日咳毒素感受性G蛋白質に情報を伝達する型の受容体刺激がいかにして細胞内のPI3キナーゼと活性化しうるか,という点であった。すでにインスリンや増殖因子については,受容体刺激依存的に産生されるチロシンリン酸化蛋白質が,p85/PHC型のPI3キナーゼの活性を上昇させることが明らかにされていた。しかし,走化性因子で刺激した好中球では,細胞内にPI3キナーゼの産生物であるPIP_3が確かに蓄積しているにもかかわらず,PI3キナーゼを活性化するチロシンリン酸化蛋白質の産生は認められない。本研究の期間内に,G蛋白質の解離したβγサブユニット(Gβγ)によって活性化されるという新しい型のPI3キナーゼの存在が報告され,後には,そのような性質をもつサブタイプとしてP110γがクローニングされるに至っている。従って,チロシンキナーゼを活性化するような受容体刺激とG蛋白質に情報を伝達するような受容体刺激は,独立したふたつの経路を介して異なるサブタイプのPI3キナーゼに情報を伝達するとの考え方が現在の趨勢であると思われる。しかし,本研究において,代表者らは、このふたつの刺激が相乗的に細胞内のPIP_3の蓄積を高めるという現象を発見し,無細胞系においても,Gβγとチロシンリン酸化ペプチドの添加によって相乗的に活性がされるような新しい型のPI3キナーゼの存在を明らかにした。また、代表者らはPI3キナーゼの特異的阻害薬として発見したワ-トマニンの放射標識誘導体を作成し,これをリガンドとしてPI3キナーゼの性状を解析する新しい手段を,本研究期間内に開発した。
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