薬物代謝型シトクロムP-450の変異遺伝子と疾患

• 研究課題/領域番号: 06770087
• 研究種目: 奨励研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 松尾 義則 徳島大学, 総合科学部, 助教授 (80219401)
• 研究期間 (年度): 1994
• 研究課題ステータス: 完了 (1994年度)
• 配分額: 900千円 (直接経費: 900千円); 1994年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
• キーワード: シトクロムP-450IID / シトクロムP-450IIC / 薬物代謝 / パーキンソン病 / 肝臓病 / DNA多型

研究概要

本研究の目的は、シトクロムP-450の変異遺伝子と疾患との関連を種々のシトクロムP-450サブファミリーについて調べ、シトクロムP-450がどのような疾患と関連しているのかを知ることにより、シトクロムP-450の生体機能を理解することにある。昨年度までにシトクロムP-450IIDサブファミリーの変異遺伝子とパーキンソン病や肝臓疾患との関係を明らかにしてきた。当年度は、神経疾患や肝臓病の原因になることが考えられる薬物代謝型シトクロムP-450IICサブファミリーと疾患との関連を解析することを試みた。まずシトクロムP-450IIC18遺伝子のDNA多型をPCR法と制限酵素で検索し、遺伝子の5´側上流のDdeIサイトが多型的であることがわかった。このサイトの遺伝子型およびシトクロムP-450IID6遺伝子の多型的なHhaIサイトの遺伝子型を72人の肝臓病患者、64人のパーキンソン病患者および56人の健常者について調べた結果、パーキンソン病や肝臓病患者にはコントロールの健常者に比べて両方の遺伝子についてのヘテロ接合体が6倍以上多くみられた。この差は5%レベルで有意であった。これらのことより、シトクロムP-450IIC18変異遺伝子がシトクロムP-450IID6変異遺伝子と共にパーキンソン病や肝臓病の発症過程になんらかの関与をしている可能性が示唆された。今後、シトクロムP-450間の相互作用や種々の疫病発症のメカニズムをモデル動物等を用いて解析することが望まれる。

研究成果

• [文献書誌] Taki,Kenji: "Side effects of phenytoin and the drug metabolism by cytochrome P-450 in DA rats." Neurosciences.19. 173-181 (1993)
• [文献書誌] Nakamura,Kazuhiko: "Improved methods for genotype determination at the ALDH locus using PCR by introducing the MboII recognition site or conducting secondary PCR." Biochem.Mol.Biol.Int.31. 439-445 (1993)
• [文献書誌] 常岡豊: "シトクロームP-450IID6の多型とパーキンソン病。" 細胞工学. 12. 924-927 (1993)
• [文献書誌] Tomita,Shuhei: "Identification of a microsomal retinoic acid synthase as a microsomal cytochrome P-450-linked monooxygenase system." Int.J.Biochem.25. 1775-1784 (1993)
• [文献書誌] Iwahashi,Kazuhiko: "Correspondence of increased debrisoquine 4-monooxygenase activity with seizure-susceptibility in Mongolian gerbils." J.Neuro.Sci.121. 18-21 (1994)
• [文献書誌] Orishiki,Mitsuru: "In vivo administration of H2 blockers,cimetidine and ranitidine,reduced the contents of the cytochrome P450IID(CYP2D) subfamily and their activities in rat liver microsomes." Int.J.Biochem.26. 751-758 (1994)