C型肝炎ウイルスのgenotype別地理的分布と肝疾患との関連についての学術調査

• 研究課題/領域番号: 07041169
• 研究種目: 国際学術研究
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 学術調査
• 研究機関: 聖マリアンナ医科大学
• 研究代表者: 飯野 四郎 聖マリアンナ医科大学, 難病治療研究センター, 教授 (30010309)
• 研究分担者: TISMINETZKY エス UNIDO(Unitednations Industrial Developme, ディレクター ; ALーPUAIZ MN King Faisal Specialist Hospital, Departme, 教授 ; WILLIAMS R Kings College Hospital, Liver Institute, 教授 ; LAU JYN University of Florida, Department of Medi, 助教授 ; 折戸 悦郎 名古屋市立大学, 医学部, 助手 (60204294) ; 溝上 雅史 名古屋市立大学, 医学部, 助手 (40166038) ; 管田 文彦 聖マリアンナ医科大学, 難病治療センター, 助手 (80226414) ; SUGATA F Institute of Medical Science, St.Marianna University School of Medicine, Japan
• 研究期間 (年度): 1995
• 研究課題ステータス: 完了 (1995年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 6,500千円); 1995年度: 6,500千円 (直接経費: 6,500千円)
• キーワード: C型肝炎ウイルス / genotype / 地理的分布 / 肝疾患 / PCR法 / コア蛋白定量法 / ウイルス量

研究概要

本研究「C型肝炎ウイルスのgenotype別地理的分布と肝疾患との関連についての学術調査」課題番号07041169において、我々は日本、米国、英国、イタリア、サウジアラビアを中心として、C型慢性肝炎の患者血清を収集し、そのgenotypeやC型肝炎ウイルスの量を測定し、その患者背景因子との関係について解析した。
各検体について、EIA法によるセロタイプまたはPCR法によるgenotypeをまず測定した。その結果、岡本らのgenotypeI/II型つまり現在世界で広く使われている型名でいうところの、subtype 1型(genotype1a+1b/serotype1)が日本では約71%、米国で約64%、ヨーロッパでは約84%、中近東では約65%を占めていることが明らかとなり、このsubtype 1型というC型肝炎ウイルスが世界的にみても一番majorなウイルスであることが確認された。しかし同じsubtype 1型であっても、日本では1a型が0.5%、1b型が70.6%であるのに対し、米国では1a型が52%、1b型が22%という分布であり、近縁なタイプ同士であるはずの1a型と1b型の分布が非常に異なることは、進化的にも、感染疫学的にも興味深い結果である。その他、3型が日本やイタリアから、また4型が中近東から検出された。
各genotypeとウイルス量との関係についても、branched DNAプローブ法を用いて検討した。その結果、やはり1型のウイルスに感染している患者血清中のウイルス量の平均値は高く、2型、3型の患者では有意に低い。また、中近東で比較的多くみられた4型の患者について測定したところ、2型、3型の患者よりも高ウイルス量であることが判明した。この結果は、最近新しく開発されたコア蛋白定量法を用いて同一検体を測定しても同様の型別のウイルス量の結果が得られた。現在、さらにこれらの各国から集められた検体を用いて、我々が改良した9 genotyping systemにて1型から、6型までのgenotypeを判別し、これらのシステムでも判別不能であった検体については、cloningを行いその遺伝子配列を解析してnew genotypeが存在するか否かを検討したが、既報のタイプから著しく逸脱した配列を持ったタイプはみられなかった。なお、今後はさらにこれらの検体を用いて、最近新しく発見された、C型肝炎ウイルスとの重複感染が多いと推定されるG型肝炎ウイルスについても検討する予定である。
タイプやウイルス量と疾患との関連性については、米国ではHCV陽性の肝癌の症例が少なく、おそらくまだHCVが米国にひろがってからの期間が日本より短いと想定された。したがって、ウイルスが広がった時期が異なるいろいろな国を画一的に評価することはあまり意味がないと考えられた。
また、日本と米国においては、一部のC型慢性肝炎患者に対しインターフェロン療法を行った。米国ではIFNα2bを3MU週3回という日本よりかなり低めの投与量であったが、基本的にはやはり日本と同様に、2型や低ウイルス量の症例が有効であった。今後さらに問題になるのはウイルス量やタイプと有効性との関係をより明らかにしてゆくためには、タイプ3型や4型、5型などの症例に対し、ウイルス量と有効性が確実に関連するのか否かを検討してゆくことが重要な課題である。サウジアラビアでは4型の症例が大変多く興味のもたれるところであるが、現在のところでは、費用の問題などで思うように治療ができていないのが実状である。
今後は、さらにB型、C型はもちろん新しく発見されたG型肝炎ウイルスも含めたすべての慢性肝疾患での検討を進める予定である。

研究成果

• [文献書誌] Etsuro Orito,et al.: "Loss of serum HCV RNA at week 4 of interferon-α therapy is associated with more favorable long term response in patients with chronic hepatitis C." Journal of Medical Virology. 46. 109-115 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Tomoyoshi Ohno,et al.: "Genotype distribution in Nagoya and new genotype (genotype 3a) in Japanese patients with hepatitis C virus." Journal of Gastroenterology. 30. 209-214 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Johnson YN Lau,et al.: "Relationship between the presence of circulating anti-GOR and hepatitis C viremia/genotype" Journal of Hepatology. 22. 707 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Ken-ichi Ohba,et al.: "Classification of hepatitis C virus into major types and subtypes based on molecular evolutionary analysis." Virus Research. 36. 201-214 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Etsuro Orito,et al.: "Therapy of Chronic Hepatitis due to HCV" Tropical Gastroenterology. 5. 186-190 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Ken-Ichi Ohba,et al.: "Evolutionary relationship of hepatitis C,pesti-,flavi-,plantviruses,and newly discovered GB hepatitis agents." FEBS Letters. 378. 232-234 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Masashi Mizokami,et al.: "Genotype,serum level of hepatitis C virus RNA and liver histology as predictors of response to interferon-α 2a therapy in Japanese patients with chronic hepatitis C." Liver. (in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Naoto Mizoguchi,et al.: "Serologically Defined Genotypes of Hepatitis C Virus among Japanese Patients with Chronic Hepatitis C." Journal of Virological Method. (in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kazuhiko Koike,et al.: "Expression of hepatitis C virus envelope proteins in transgenic mice." Journal of General Virology. 76. 3031-3038 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Hiroshi Yotsuyanagi,et al.: "Intrahepatic hepatitis C virus RNA levels after interferon treatment: eradication of the minus-strand RNA correlates with sustained remission of hepatitis." International Hepatology Communications. 3. 82-90 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kiyomi Yasuda,et al.: "One point quantitative determination of pretreatment serum hepatitis C virus RNA predicts long-term responsiveness to high-dose interferon therapy." International Hepatology Communications. 3. 144-153 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kazuhiko Koike,et al.: "Dominant replication of either virus in dual infectin with hepatitis viruses B and C." Journal of Medical Virology. 45. 236-239 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Eiji Tanaka,et al: "Epidemiology of genotypes of hepatitis C virus in Japanese patients with type C chronic liver diseases: Amulti-institution analysis." Journal of Gastroenterology and Hepatology. 10. 538-545 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Hiroshi Yotsuyanagi,et al: "Hepatitis C virus genotypes and development of hepatocellular carcinoma." Cancer. 76. 1352-1355 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Orito E,Mizokami M,et al.: "Loss of serum HCV RNA at week 4 of interferon-alpha therapy is associated with more favorable long term response in patients with chronic hepatitis C." Journal of Medical Virology. 46. 109-115 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Ohno T,Mizokami M,et al.: "Genotype distribution in Nagoya and new genotype (genotype 3a) in Japanese patients with hepatitis C virus" Journal of Gastroenterology. 30. 209-214 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Lau JYN,Mizokami M,et al.: "Relationship between the presence of circulating anti-GOR and hepatitis C viremia/genotype" Journal of Hepatology. 22. 707- (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Ken-ichi Ohba, Mizokami M,et al.: "Classification of hepatitis C virus into major types and subtypes based on molecular evolutionary analysis." Virus Research. 36. 201-214 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Orito E,Mizokami M,et al.: "Therapy of Chronic Hepatitis due to HCV" Tropical Gastroenterology. 5. 186-190 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Ken-Ichi Ohba, Mizokami M,et al.: "Evolutionary relationship of hepatitis C,pesti-, flavi-, plantviruses, and newly discovered GB hepatitis agents." FEBS Letter. 378. 232-234 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Mizokami M, Orito E,et al: "Genotype, serum level of hepatitis C virus RNA and liver histology as predictors of response to interferon-alpha 2a therapy in Japanese patients with chronic hepatitis C." Liver. (in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Mizoguchi N,Mizokami M,et al.: "Serologically Defined Genotypes of Hepatitis C Virus among Japanese Patietns with Chronic Hepatitis C." Journal of Virological Method. (in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kazuhiko Koike, et al.: "Expression of hepatitis C virus envelope proteins in transgenic mice." Journal of General Virology. 76. 3031-3038 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Hiroshi Yotsuyanagi, et al.: "Intrahepatic hepatitis C virus RNA levels after inteferon treatment : eradication of the minus-strand RNA correlates with sustained remission of hepatitis." International Hepatology Communications. 3. 82-90 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kiyomi Yasuda, et al.: "One-point quantitative determination of pretreatment serum hepatitis C virus RNA predicts long-term responsiveness to high-dose interferon therapy." International Hepatology Communications. 3. 144-153 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kazuhiko Koike, et al.: "Dominant replication of either virus in dual infection with hepatitis viruses B and C." Journal of Medical Virology. 45. 236-239 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Eiji Tanaka, et al: "Epidemiology of genotypes of hepatitis C virus in Japanese patients with type C chronic liver disease : A multi-instruction analysis." Journal of Gastroenterology and Hepatology. 10. 538-545 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Hiroshi Yotsuyagi, et al.: "Hepatitis C virus genotypes and development of hepatocellular carcinoma." Cancer. 76. 1352-1355 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より