| 研究課題/領域番号 |
07407007
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| 研究種目 |
基盤研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
人体病理学
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| 研究機関 | 国立がんセンター |
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研究代表者 |
広橋 説雄 国立がんセンター研究所, 副所長 (70129625)
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| 研究分担者 |
坂元 亨宇 国立がんセンター研究所, 病理部, 室長 (40221270)
山田 哲司 国立がんセンター研究所, 病理部, 室長 (30221659)
落合 淳志 国立がんセンター研究所, 支所, 部長 (60183034)
金井 弥栄 国立がんセンター研究所, 病理部, 室長 (00260315)
津田 均 国立がんセンター研究所, 病理部, 室長 (70217321)
野口 雅之 国立がんセンター研究所, 病理部, 室長 (00198582)
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| 研究期間 (年度) |
1995 – 1998
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| 研究課題ステータス |
完了 (1998年度)
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| 配分額 *注記 |
36,300千円 (直接経費: 36,300千円)
1998年度: 5,600千円 (直接経費: 5,600千円)
1997年度: 4,600千円 (直接経費: 4,600千円)
1996年度: 6,900千円 (直接経費: 6,900千円)
1995年度: 19,200千円 (直接経費: 19,200千円)
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| キーワード | 細胞接着 / 浸潤・転移 / カドヘリン / カテニン / インテグリン / チロシンリン酸化 / c-erbB-2 / シグナル伝達 / がん間質相互作用 / 多段階発がん / カドヘリン・カテニン / DNAメチル化 |
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| 研究概要 |
E-cadherin発現異常ががん患者の予後と相関することを確認し、がん細胞においてはE-cadherin遺伝子のプロモーター領域のCpGメチル化が発現低下の要因の一つとなる可能性を示した。瀰漫型胃がん細胞には第16染色体LOHならびにE-cadherin遺伝子変異を見いだした。Cadherin裏打ち蛋白であるα-ならびにβ-cateninについても検討し、E-cadherinがん浸潤抑制系が、E-cadherinならびに裏打ち蛋白の発現異常・遺伝子変異あるいはチロシンリン酸化といった多様な機構によって不活化されていることを示した。
β-cateninのチロシンリン酸化をもたらすキナーゼを探索し、β-cateninとc-erbB-2蛋白の直接相互作用を証明した。大腸がん浸潤先進部でβ-cateninの強いチロシンリン酸化を認め、細胞接着系と受容体型チロシンキナーゼ系のクロストークが、ヒト個体のがん浸潤先進部で実際におこっていることがわかった。β-cateninのamadillo repeatのうちカルボキシ末端側120アミノ酸の範囲にβ-cateninとc-erbB-2蛋白の結合ドメインが存在することがわかった。欠失変異型β-cateninをがん細胞に導入し、内因性野生型β-cateninとc-erbB-2蛋白の結合阻害すると、細胞間接着性は強固になり上皮性形態を回復し、ヌードマウス移植モデルでは腹膜播種や肝転移が抑制されていた。
欠失変異型β-catenin導入細胞では、integrinβ4発現が誘導されていたことから、E-cadherin細胞接着系とintegrin系のクロストークの可能性の検討をin vitroで開始した。Integrin系がpaxillinのチロシンリン酸化を介してE-cadherin細胞接着系に影響し、細胞間接着性の減弱、接着斑形成および細胞の進展などを惹起する可能性があると考えられた。膀胱がんの特徴的な上皮内進展には、integrinβ4の発現低下とそれに基づくlaminin上での運動能の亢進が関与していると考えられた。Integrinβ4の転写調節機構の解明のためにプロモーターを含む転写調節領域を同定した。
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