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血球分化増殖調節の分子機構と臨床的解析

研究課題

研究課題/領域番号 07407029
研究種目

基盤研究(A)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 血液内科学
研究機関自治医科大学

研究代表者

三浦 恭定  自治医科大学, 医学部, 教授 (60048965)

研究分担者 室井 一男  自治医科大学, 医学部, 講師 (50190939)
今川 重彦  自治医科大学, 医学部, 講師 (60231164)
高徳 正昭  自治医科大学, 医学部, 助手 (20285787)
畠 清彦  自治医科大学, 医学部, 助教授 (80192699)
小松 則夫  自治医科大学, 医学部, 講師 (50186798)
清水 律子  自治医科大学, 医学部, 助手 (40226262)
研究期間 (年度) 1995 – 1997
研究課題ステータス 完了 (1997年度)
配分額 *注記
33,800千円 (直接経費: 33,800千円)
1997年度: 5,400千円 (直接経費: 5,400千円)
1996年度: 7,700千円 (直接経費: 7,700千円)
1995年度: 20,700千円 (直接経費: 20,700千円)
キーワード造血幹細胞 / 造血因子 / 受容体 / シグナル伝達 / 巨核球株細胞 / 赤芽球分化 / STAT転写因子群 / アポトーシス / GATA-1 / 赤白血病
研究概要

血球の分化増即調節の分子機構を探るために、(1)造血因子受容体の発現、(2)シグナル伝達、(3)各細胞系分化の特異性決定機構の解明と転写因子の役割、(4)アポトーシスによる増殖の調節などを目的とした。正常の未分化幹細胞と幹細胞の性質を持つ株細胞(UT-7株細胞およびその亜株)を使用した。
1) UT-7株細胞のトロンボポエチン(TP)依存性亜株ではTP受容体C-mplや転写因子NF-E2が発現しTP及びエリスロポエチン(EP)転化によりJAK-2やSTAT-5蛋白のリン酸化、活性化が見られ、MAP KINASEおよびPLC-γ経路がTPにより活性化された。
2) UT-7亜株はエリスロポエチン(EP)により赤芽球へ、TPによって巨核球へと分化する。EPによる赤芽球分化に際し、転写因子STAT5のみが活性化されSTATlα、3はそれを抑制することがわかり、その作用機序につき遺伝子挿入実験により解明した。
3) EPによる受容体遺伝子の調節は細胞周期依存性であることを報告した。
4) TPのシグナル伝達にはprotein kinase Cとc-myc遺伝子の活性化を介する経路があること、またTPはEPとは別の情報伝達系路で赤芽球分化を起こしうることを報告した。
5) EP遺伝子の調節に5-promoter領域にあるGATA結合配列が発現抑制に重要な役割を果たしていることを報告しさらにその詳細について検討した。
6) EP受容体全長型と短縮型の発現とアポトーシス抑制について赤芽球産生の調節における役割を考察した。Fas,bcl-x等のアポトーシス関連遺伝子の役割を検討した。
7) 先天性-巨核球減少性血小板減少症のTP受容体遺伝子の解析を行った。一方未熟ヒトCD34陽性細胞はTP受容体のうちK型のみ発現し、P型はTPと培養後3日目より発現しており、機能のわからなかったK型受容体の作用について興味深い示唆が得られた。
以上3年間に多くの新知見を得ることができ、研究計画はほぼ順調に推移した。

報告書

(4件)
  • 1997 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1996 実績報告書
  • 1995 実績報告書
  • 研究成果

    (33件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (33件)

  • [文献書誌] Kikuchi, J., et al: "Polyploidization and functional maturation are two distinct processes during megakaryocytic differentiation." Blood. 89. 3980-3990 (1997)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Imagawa, S., et al: "Negatve regulation of the erythropoietin gene expression by the GATA transcription factors." Blood. 89. 1430-1439 (1997)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Komatsu, N., et al: "Cell-cycle dependent regulation of erythropoietin receptor gene." Blood. 89. 1182-1188 (1997)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Komatsu, N., et al: "Invitro development of erythroid and megakaryocytic cells from a UT-7 subline, UT-7/GM." Blood. 89. 4021-4033 (1997)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takatoku, M., et al: "Identification of functional domains of the human thrombopoietin signal transduction." J.Biol.Chem.272. 7259-7263 (1997)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kirito, K., et al: "A novel function of Stat1a and Stat3 proteins in erythropoietininduced erythroid differentiation of a human leukemia cell line." Blood. (in press).

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Komatsu, N., Kunitama, M., Yamada., Hagiwara, T., Kato, T., Miyazaki, H., Eguchi, M., Yamamoto, M., Miura, Y.: "Establishment and characterization of the thrombopoietin-dependent megakaryocytic cell line, UT-7/TPO." Blood. 87. 4552-4560 (1996)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takatoku, M., Kametaka, M., Shimizu, R., Miura, Y., Komatsu, N.: "Identification of functional domains of the human thrombopoietin receptor required for growth and differentiation.of megakaryocytic cells." J.Biol.Chem.272. 7259-7263 (1997)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Komatsu, N., Kirito, K., Kashii, Y., Furukawa, Y., Kikuchi, J., Suwabe, N., Yamamoto, M., Miura, Y.: "Cell-cycle dependent regulation of erythropoietin receptor gene." Blood. 89. 1182-1188 (1997)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Imagawa, S., Yamamoto, M., Miura, Y.: "Negative regulation of the erythropoietin gene expression by the GATA transcription factors." Blood. 89. 1430-1439 (1997)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Komatsu, N., Kirito, K.m, Shimizu, R., Kunitama, M., Yamada, M., Uchida, M., Takatoku, M., Eguchi, M., Miura, Y.: "In vitro development of erythroid and megakatyocytic cells from a UT-7 subline, UT-7/GM." Blood. 89. 4021-4033 (1997)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kirito, K., Uchida, M., Yamada, M., Miura, Y., Komatsu, N.: "A distinct function of STAT proteins in erythropoietin signal transduction." J.Biol.Chem.272. 16507-16513 (1997)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Miura Yasusada: "Kekkyu sansei chosetsu no bunshi kiko to rinsho" Nichinaikai-shi. 85. 1420-1430 (1996)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kikuchi,J., Furukawa,Y., Iwase,S., Miura,Y., et al.: "Polyploidization and functional maturation are two distinct processes during meqakaryocytic differentiation." Blood. 89. 3980-3990 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Imagawa,S., Yamamoto,M., Miura,Y.: "Negative requlation of the erythropoietin gene expression by the GATA transcription factors." Blood. 89. 1430-1439 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Komatsu,N., Kirito,K., Kashii,Y., Miura,Y., et al.: "Cell-cycle dependent requlation of erythropoientin receptor gene." Blood. 89. 1182-1188 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Komatsu,N., Kirito,K., Shimizu,R., Miura,Y., et al.: "In vitro development of reythroid and megakaryoeytic cells from a UT-7 subline,UT-7/GM." Blood. 89. 4021-4033 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Kunitama,M., Shimizu,R., Miura,Y., Komatsu,N., et al.: "Protein kinase C and c-myc gene activation pathways in thrambopoietin signal transduction." Biochem.Biophys.Res.Commun.231. 290-294 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Takatoku,M., Kametaka,M., Miura,Y., Komatsu,N., et al.: "Identification of functional domains of the human thrombopoietin receptor required for growth and differentiation of megakaryocytic cells." J.Biol.Chem.272. 7259-7263 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Ohtsuki,T.,Hatake,K.,Ikeda,M.,Miura,Y.,et al.: "Binding of macrophage colony-stimulating factor to serum proteins" Experimental Hematology. 24. 101-107 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Shimizu,R.,Komatsu,N.,Nakamura,Y.,Miura,Y.,et al.: "Role of c-jun in the inhibition of erythroietin receptor mediated apoptosis." Biochem.Biophysic.Res.Commun.222. 1-6 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Komatsu,N.,Kunitama,M.,Yamada,M.,Miura,Y.,et al.: "Establishment and characterization of the thrombopoietin-dependent megakaryocytic cell line,UT-TPO." Blood. 87. 4552-4560 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Komatsu,N.,Kirito,K.,Kashii,Y.,Miura,Y.,et al.: "Cell-cycle dependent regulation of erythropoietin receptor gene." Blood. 89. 1182-1188 (1997)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Imagawa,S.,Yamamoto,M.,Miura,Y.: "Negative regulation of the erythropoietin gene expression by the GATA transcription factors." Blood. 89. 1430-1439 (1997)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Takatoku,M.,Kametaka,M.,Shimizu,R.,Miura,Y.: "Identification of functional domains of human thrombopoietin receptor required for growth and differentiation of megakaryocytic cells." J.Biol.Chem.(in press)(3月刊予定). (1997)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Imagawa,S.,Yamamoto,M.,Miura,Y.: "Molecular Biology of Hematopoiesis" GATA transcription factors negatively regulate erythropoietin gene expression., 13 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] k. Muroi, M. Nakamura Y. Miura, et al.: "Expression of c-kit receptor (CD17) and CD34 in leukemic cells" Leukemia and Lymphoma. 16. 297-305 (1995)

    • 関連する報告書
      1995 実績報告書
  • [文献書誌] Suzuki, T., Miura, Y. et al.: "Characterization of enriched CD34 cells from healthy voluntears and those from patients treated with chemotherapy granulacyte colony-stimulating factor (G-CSF)" Stem Cells. 13. 273-280 (1995)

    • 関連する報告書
      1995 実績報告書
  • [文献書誌] Hoshino, Y., Miura, Y., et al.: "Monocyte chemoattractant protein-1 stimulates tumor necrosis and recruitment of macrophages into tumors in tumor- bearing nude mice : Increased granulocyte and macrophage progenitors in murine bone marrow." Experimental Hematology. 23. 1035-1039 (1995)

    • 関連する報告書
      1995 実績報告書
  • [文献書誌] Ohtsuki, T., Miura, Y., et al.: "Immunohistochemical identification of proteoglycan form of macrophage colony-stimulating factor on bone surface." Calcif Tissue Int.57. 213-217 (1995)

    • 関連する報告書
      1995 実績報告書
  • [文献書誌] Yamada, M., Miura, Y., et al.: "Thrombopoietin induces tyrosin phosphorylation and activattion of mitogen-activated protein kinase in a human thrombopoietin-dependent cell line." Biochemical Biophysical Research Communications. 217. 230-237 (1995)

    • 関連する報告書
      1995 実績報告書
  • [文献書誌] Komatsu, N., Miura, Y.: "Establishment and characterization of the thrombopoietin-dependent megakaryocytic cell line, UT-7/TPO" Blood. (in press).

    • 関連する報告書
      1995 実績報告書
  • [文献書誌] Tomizuka, H., Miura, Y., et al.: "Myelodysplastic Syndromes : Advances in Research and Treatment" Elsevier Science B. V., 11 (1995)

    • 関連する報告書
      1995 実績報告書

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公開日: 1995-04-01   更新日: 2016-04-21  

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