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標的遺伝子に対する最強の結合能をもつ新しい「アンチセンス核酸」の分子設計

研究課題

研究課題/領域番号 07408014
研究種目

基盤研究(A)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 生物有機科学
研究機関東京工業大学

研究代表者

関根 光雄  東京工業大学, 生命理工学部, 助教授 (40111679)

研究分担者 和田 猛  東京工業大学, 生命理工学部, 助手 (90240548)
石川 正英  東京工業大学, 大学院・総合理工学研究科, 助手 (50212858)
研究期間 (年度) 1995 – 1997
研究課題ステータス 完了 (1997年度)
配分額 *注記
30,700千円 (直接経費: 30,700千円)
1997年度: 4,800千円 (直接経費: 4,800千円)
1996年度: 5,600千円 (直接経費: 5,600千円)
1995年度: 20,300千円 (直接経費: 20,300千円)
キーワードアンチセンス / コンホメーション / 3'-endo / シクロウリジル酸 / 分子内環状化反応 / 分子力場計算 / 固相合成法 / 二重らせん形成 / 3′-endo / シクロヌクレオチド / 遺伝子治療 / 分子内水素結合 / H-ホスホネートDNA
研究概要

本年度はウラシル塩基部位と5'リン酸基間にプロピレンリンカーを介して共有結合させることによって、コンホメーションがC3'endo型にほぼ完全に固定された5'ウリジル酸を実際にオリゴヌクレオチドに組み込んで、その物理化学的性質を調べることにした。まず、はじめに、固相合成法によってこの環状構造をDNA/RNAの5'末端に導入するため、プロピレン鎖の環状構造をもつ2'-メチルウリジル酸の3'ホスホロアミダイト体の合成の検討をおこなった。その結果,3'ホスホロアミダイト体を合成することに成功し、実際にデカチミジル酸とデカウリジル酸の5'末端にそれぞれ、環状構造をもつオリゴヌクレオチドを合成することができた。この2種類のオリゴヌクレオチドと相補的オリゴマーであるデカデオキソアデニル酸とデカアデニル酸との二重らせんを形成させ、その熱融解曲線を測定することで、二重らせんの安定性の評価を行い、この環状構造による安定化効果を調べた。その結果、デカチミジル酸の5'末端に組み込んだ環状構造をもつものが、選択的にデカアデニル酸と強固な二重らせんを形成することができることがわかった。一方、この環状構造をデカチミジル酸とデカウリジル酸の真ん中に組み込んだオリゴヌクレオチドも合成して、そのデカデオキソアデニル酸とデカアデニル酸との二重らせんを形成能について調べた。その結果、分子力学計算からの計算結果と、二重らせん形成能からの考察に基づき、環状構造のリン酸基に含まれる2つのジアステレオマ-のうちRpの絶対配置をもつオリゴマーがより強く結合できることがわかった。Sp体は逆に核酸分子をベントさせる手掛かりとして活用できることも示すことができた。

報告書

(4件)
  • 1997 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1996 実績報告書
  • 1995 実績報告書
  • 研究成果

    (32件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (32件)

  • [文献書誌] T.Wada, Y.Sato, F.Honda, S.Kawahra, M.Sekine: "Chemical Synthesis of Oligodeoxyribonucleotides Using N-Unprotected H-Phosphonate Monomers and Carbonium and Phosphoniun Condensing Reagents" Journal of American Chemical Society. 119・52. 12710-12721 (1997)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] H.Tsuruoka, K.Shohda, T.Wada, M.Sekine: "Kinetics and Mechanism of Facile and Selective Dephosphorylation of 2'-Phosphorylated and 2'-Thiophospylated Dinucleotides" Journal of Organic Chemistry. 62・9. 2813-2822 (1997)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] K.Seio, T.Wada, k.Sakamoto, S.Yokoyama, M. Sekine: "Chemical Synthesis and Properties of Conformationaliy Fixed Diuridine Monophosphates as Building Blocks of RNA Turn Motif" Journal of Organic Chemistry. (印刷中).

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] M.Kadokura, T.Wada, C.Urashima, M.Sekine: "Effective Synthesis of γ-Methyl-Capped Guanosine 5'-Trphosphate as a 5'-Terminal Unique Structure of U6 RNA vi a New Triprosphate Bond Formation" Tetrahedron Letters. 38・48. 8359-8362 (1997)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] T.Wada, F.Honda, Y.Seto, S.Kawahara, M.Sekine: "Chemical Synthesis of H-Phosphonate DNA without Using N-Protecting Groups" Nucleic Acids Symposium Series. 37. 19-20 (1997)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] K.Seio, O.Kurasawa, T.Wada, M.Sekine, et al.: "Synthesis and Properties of Conformationally Rigid Cyclouridylic Acids Having Covalent Bond Between the Uracil 5-position and the 5'-Phosphate Group" Nucleoside Nucleotides. 16・7-9. 1023-1032 (1997)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] T.Wada, Y.Sato, F.Honda, S.Kawahara, and M.Sekine: "Chemical Synthesis of Oligodeoxyribonucleotides Using N-Unprotected H-Phosphonate Monomers and Carbonium and Phosphonium Condensing Reagents : O-Selective Phosphonylation and Condensation." J.Am.Chem.Soc.119. 12710-12721 (1997)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] T.Tsuruoka, K.Shohda, T.Wada, and M.Sekine: "Kinetics and Mechanism of Facile and Selective Dephosphorylation and of 2'-Phosphorylated and 2'-Thiophosphorylated Dinucleotides : Neighboring 3'-5'Phosphodiester Promotes 2'-Dephosphorylation." J.Org.Chem.92. 2813-2822 (1997)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] K.Seio, T.Wada, K.Sakamoto, S.Yokoyama, and M.Sekine: "Chemical Synthesis and Properties of Conformationally Fixed Diuridine Monophosphates as Building Blocks of RNA Tum Motif." J.Org.Chem.(in press).

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] M.Kadokura, T.Wada, C.Urashima, and M.Sekine: "Efficient Synthesis of g-Methyl-Capped Guanosine 5'-Triphosphate as a 5'-Terminal Umique Structure of U6 RNA via a New Triphosphate Bond Formation Involving Activation of Methyl Phosphorimidazolidate Using ZnCl2 as a Catalyst in DMF under Anhydrous Conditions." Tetrahedron Lett.38. 8359-8362 (1997)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] T.Wada, F.Honda, Y.Satoh, S.Kawahara, and M.Sekine: "Chemical Synthesis of H-Phosphonate DNA without Using N-Protecting Groups." Nucleic Acids Symp.Ser., 37. 19-20 (1997)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] T.Wada, N.Kobayashi, T.Mori, and M.Sekine: "Stereocontrolled Synthesis of Dithymidine Phosphorothioates by Use of a Functionalized 5'-Protecting Group Bearing an Imidazole Residue." Nucleosides Nucleotides. 16. 1023-1032 (1998)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] T.Wada, Y.Sato, F.Honda, S.Kawahara, M.Sekine: "Chemical Synthesiss of Oligodeoxyribonucleotides Using N-Unprotected H-Phosphonate Monomers and Carbonium and Phosphoniun Condensing Reagents" Journal of American Chemical Society. 119・52. 12710-12721 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] H.Tsuruoka, K.Shohda, T.Wada, M.Sekine: "Kinetics and Mechanism of Facile and Selective Dephosphorylation of 2'-Phosphorylated and 2'-Thiophosphorylated Dinucleotides" Journal of Organic Chemistry. 62・9. 2813-2822 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] K.Seio, T.Wada, K.Sakamoto, S.Yokoyama, M.Sekine: "Chemical Synthesis and Properties of Conformationally Flxed Diuridine Monophosphates as Building Blocks of RNA Tum Motif" Journal of Organic Chemistry. 印刷中

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] M.Kadokura, T.Wada, C.Urashima, M.Sekine: "Effective Synthesis of r-Methyl-Capped Guanosine 5'-Triphosphate as a 5'-Terminal Unique Structure of U6 RNA vi a New Triphosphate Bond Formation" Tetrahedron Letters. 38・48. 8359-8362 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] T.Wada, F.Honda, Y.Sato, S.Kawahara, M.Sekine: "Chemical Synthesis of H-Phosphonate DNA without Using N-Protecting Groups" Nucleic Acids Symposium Series. 37. 19-20 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] K.Seio, O.Kurasawa, T.Wada, M.Sekine, et al.: "Synthesis and Properties of Conformationally Rigid Cyclouidylic Acids Having Covalent Bond Between the Uracil 5-Position and the 5'-Phosphate Group" Nucleoside Nucleotides. 16・7-9. 1023-1032 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Mitsuo Sekine et al.: "Studies on Steric and Electronic Control of2′-3′Phosphoryl Migration in 2′-Phosphorylated Oligouridylates" Journal of Organic Chemistry. 61・12. 4087-4100 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Hiroyuki Tsuruoka et al.: "Synthesis and Structural and Thermodynamic Properties of Oligonucleotides Containing 2′-O-Phosphorylated Ribonucleotides" Tetrahedron Letters. 37・37. 6741-6744 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Hiroyuki Tsuruoka et al.: "Kinetics and Mechanism of Facile and Selective Dephosphorylation and of 2′-Phosphorylated and 2′-Thiophosphorylated Dinucleotides" Journal of Organic Chemistry. (印刷中).

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Shun-ichi Kawahara et al.: "Unprecedented Mild Acid-Catalyzed Desilylation of the 2′-O-tert-Butyldimethylsilyl Group from Chemically Synthesized Oligoribonucleotide Intermediates via Neighboring Group Participation of the Internucleotidic Phosphate Residue" Journal of American Chemical Society. 118・40. 9461-9468 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Kohji Seio et al.: "Chemical Synthesis and Conformational Properties of a New Cyclouridylic acid Having an Ethylene Bridge between the Uracil 5-Position and 5′-Phosphate Group" Journal of Organic Chemistry. 61・4. 1500-1504 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Mitsuo Sekine et al.: "The Chemical Synthesis of 5′-Terminal TMG-Capped Triribonucleotide m_3^<2,2,7>G^<5′>pppAmpUmpA of U1RNA" Journal of Organic Chemistry. 61・13. 4412-4422 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Mitsuo Sekine et al.: "Studies on Steric and Electronic Control of 2′-3′Phosphoryl Migration in 2′-Phosphorylated Oligouridylates" J.Org.Chem.(印刷中).

    • 関連する報告書
      1995 実績報告書
  • [文献書誌] Kohji Seio et al.: "Chemical Synthesis and Conformational Properties of a New Cyclouridylic acid Having an Ethylene Bridge between the Uracil 5-Position and 5′-Phosphate Group" J.Org.Chem.(印刷中).

    • 関連する報告書
      1995 実績報告書
  • [文献書誌] Shun-ichi Kawahar et al.: "1:1 and 1:2 Complexes of Bu_4 NF and BF_4 Et_2 O:New Reagents for Rapid Cleavage of Silyl Ethers" Tetrahedron Lett.37. 509-512 (1996)

    • 関連する報告書
      1995 実績報告書
  • [文献書誌] Kohji Seio et al.: "Synthesis and Properties of Conformationally Rigid Cyclouridylic Acid Having a Covalent Bonding Linker between the Uracil 5-Position and the 5:-Phosphate Group" Tetrahedron Lett.36. 9515-9518 (1995)

    • 関連する報告書
      1995 実績報告書
  • [文献書誌] Takeshi Wada et al.: "Chemical Synthesis of Olegothymidylate Having Hydroxymethylphosphonate Internucleotidic Linkages" Tetrahedron Lett.36. 8845-8848 (1995)

    • 関連する報告書
      1995 実績報告書
  • [文献書誌] Keiichi Aritomoet al.: "Alkylation of 6-N-Acylated Adenosine Derivatives dy the Use of Phase Transfer Catalysis" J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1. 14. 1837-1844 (1995)

    • 関連する報告書
      1995 実績報告書
  • [文献書誌] Takeshi Wada et al.: "Regioselective Protection of the 2′-Hydroxyl Group of N-Acyl-3′,5′-O-di(t-butyl)silanediylnucleoside Derivatives dy Use of t-BuMgCl and 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl Chloride" Tetrahedron Lett.36. 1683-1684 (1995)

    • 関連する報告書
      1995 実績報告書
  • [文献書誌] Takeshi Wada et al.: "Structural Characterization of cyclic ADP-ribose by NMR Spectroscopy" Nucleoside Nucleotide. 14. 1301-1314 (1995)

    • 関連する報告書
      1995 実績報告書

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公開日: 1995-04-01   更新日: 2016-04-21  

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