| 研究課題/領域番号 |
07457165
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(B)
|
| 配分区分 | 補助金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 研究分野 |
循環器内科学
|
|---|
| 研究機関 | 東京医科歯科大学 |
|---|
研究代表者 |
平岡 昌和 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (80014281)
|
|---|
| 研究分担者 |
平野 裕司 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助手 (00181181)
沢登 徹 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教授 (00014217)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
1995 – 1996
|
| 研究課題ステータス |
完了 (1996年度)
|
| 配分額 *注記 |
7,100千円 (直接経費: 7,100千円)
1996年度: 3,100千円 (直接経費: 3,100千円)
1995年度: 4,000千円 (直接経費: 4,000千円)
|
|---|
| キーワード | ATP感受性Kチャネル / チャネルのrundown / 細胞内ATP / アクチン細骨格 / ADP / アデノシン / ロテイン・カイネース / プロティン・カイネース / ATPk感受性Kチャネル / 細胞内活性化因子 / チャネル活性の失活(rundown) / ATPの加水分解 / 再活性化 / アクチン細胞骨格 |
|---|
| 研究概要 |
ATP感受性Kチャネル(K_A_T_P)は、細胞内ATPにより抑制される性質のチャネルであるが、一方でATPはチャネルを機能状態に維持するために必要とするなど、その細胞内調節機構は複雑である。さらに、ATP以外にもチャネル機能を調節する因子があり、それらの作用機序もまだ十分解明されていないため、虚血に際して本当にこのチャネルが開口するのか否かもまだ疑問視されている。先ず、ATPの無い状態でチャネル活動が消失(rundown)し、これにMgATPを短時間投与した後これをとり除くとチャネルの再活性化が得られる。その機序としてリン酸化ではなくATPの加水分解が必要であることをすでに明らかにした。そこで、同様にATPの加水分解を要するアクチンの重合・脱重合がチャネル活性維持に関係するか否かを検討した。その結果、アクチンの脱重合を促進する薬剤によりチャネル活性は急速にrundownし、actin重合促進ないしその安定化をもたらす処置により、rundown途中のチャンルを回復させたが、完全にrundownしたものには無効で、MgATPが有効であった。このことよりアクチンの重合・脱重合状態がチャネル活性維持に重要であることを明らかにした。(K_A_T_P)は細胞内ATPのみにより強力に抑制され、細胞膜パッチではmM以上では完全に閉じてしまう。このため虚血早期には5mM近くのATPが存在する心筋では(K_A_T_P)は開口しないのではないかと考えられている。我々はパッチ膜記録での(K_A_T_P)のrundownを抑制する方法を見出したので、この標本を用いるとpH低下・ADPの存在などを虚血類似状態にすると1-2mM ATP存在下でも(K_A_T_P)が開口することを見出し、このチャネルが虚血早期から働くことを明らかにした。また虚血時に増加するアデノシンが(K_A_T_P)を開口させるか否か、またその機序は何か不明であるので、細胞内環境を維持するナイスタチン法を用いて検討した。その結果、アデノシンはA_2受容体を介し、プロティンカイネース活性化を介して働いている可能性を見出し、その細胞内機序を検討中である。
|
