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核内転写因子発現遮断による動脈硬化症の遺伝子治療(アンチセンス核酸固定法による人工血管作成)

研究課題

研究課題/領域番号 07457174
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 循環器内科学
研究機関鹿児島大学

研究代表者

北島 勲  鹿児島大学, 医学部, 助教授 (50214797)

研究分担者 米澤 傑  鹿児島大学, 医学部, 助教授 (10175002)
明石 満  鹿児島大学, 工学部, 教授 (20145460)
丸山 征郎  鹿児島大学, 医学部, 教授 (20082282)
研究期間 (年度) 1995 – 1996
研究課題ステータス 完了 (1996年度)
配分額 *注記
1,600千円 (直接経費: 1,600千円)
1996年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円)
キーワード動脈硬化 / 血管平滑筋 / 転写因子 / NF-κB / 遺伝子治療 / アンチセンスオリゴ / マウス / アラミドシリコーン / 血管平滑筋細胞 / トロンビン / LPS / エンドトキシンショック / 人工血管 / 血管内皮細胞 / NF-_KB
研究概要

本研究はアンチセンス法を用いることにより動脈硬化症の遺伝子治療法を開発することを目的として行われ、申請した2年間で研究をほぼ終了することができた。本研究により明らかにされたことを以下にまとめる。
1)動脈硬化誘因物質(酸化LDL、リゾPC、糖化蛋白、トロンビン)は血管平滑筋細胞(SMC)膜上のトロンビン受容体(TR)の発現を誘導し転写因子NF-κBの活性化を通じてSMCの異常増殖を誘導することを見いだした。
2)NF-κB p65m RNAのAUG codonを標的にしたアンチセンス核酸を合成し、SMCに導入した。その結果、ゲルシフトアッセイにてトロンビン刺激によるNF-κBの活性化を80%抑制し、IL-6,GM-CSF,c-mycのmRNA発現を50%低下させ、さらにトロンビン刺激によるSMCの異常増殖も有意に抑えられることを認めた。
3)アンチセンスNF-κBのLPS投与によるエンドトキシンショックマウスにおける効果を検討した。アンチセンス投与群は死亡率が30%以下に低下させた。本アンチセンス投与により血清中のIL-6、肝臓、腎臓、肺におけるTNF-α,IL-6発現が有意に抑制できた。
4)アンチセンス核酸を人工血管に導入するために、その素材の検討を行った。AAm膜は細胞接着を阻害し、AAc膜は細胞を凝集させ素材による細胞増殖の違いを認めた。
以上、本研究により転写因子NF-κBに対するアンチセンスオリゴは血管系細胞にin vitroのみならずin vitroにおいても有効に働くことが示された。本オリゴを人工血管や冠動脈血管のグラフトに導入することで動脈硬化進展を予防しかつ心筋梗塞再発を抑制の可能性が示された。

報告書

(3件)
  • 1996 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1995 実績報告書
  • 研究成果

    (29件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (29件)

  • [文献書誌] Furuzono,T.,et al.: "Novel functional polymers. Poly (dimethysiloxane)-polyamide multiblock copolymer III. Synthesis and surface properties of Disiloxan Aronatic polyamide multiblock copolymer." J.Appl.Polymer.Sci.59. 1059-1065 (1996)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kang,S.H.,et al.: "Binding and functional effects of transcriptional fector,Sp-1 on the murine interleukin-6 promotor." J.Biol.Chem.271. 7330-7335 (1996)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kitajima,I.,et al.: "Induction of apoptosis in murine clonal osteoblasts expressed by human T-cell leukemia virus type I tax by NF-κB and TNF-α." J.Bone.Miner.Res.11. 200-210 (1996)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kitajima,I.,el al.: "Ceramide-induced nuclear translocation of NF-κB is a potential mediator of the apoptotic response to TNF-α in murine clonal osteoblasts." BONE. 19(3). 305-306 (1996)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kitajima,I.,et al.: "Enhanced E-cadherin expression and increased calcium-dependent cell-cell adhesion in human T-cell leukemia virus type I tax expressing PC12 cells." J.Cell.Sci.109. 609-617 (1996)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Tezuka,Y.,et al.: "Expression of thrombomodulin in esophageal squamous cell carcinoma and its relationship to lymph node metastasis." Cencer Res.55. 4196-4200 (1995)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kitajima,I.,et al.: "Therapeutic application of antisense oligodeoxynucleotides to inflammation" Kyusyu University Press, 171 (1996)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] T.Furuzono, K.Seki, A.Kishida, T.Oshige, K.Waki, I.Maruyama, M.Akashi: "Novel functional polymers : Poly (dimethylsilioxane)-of polyamide multiblock copolymer III.Synthesis and surface properties of disiloxane-aramatic polyamide multiblock copolymer" J.Appl. Polymer. Sci.59. 1059-1065 (1996)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] S.H.Kang, D.A.Brown, I.Kitajima, X.Xu, O.Heidenreich, S.Grvaznov, M.Nerenberg: "Binding functional effects of transcriptional factor Spl on the murine interleukin-6 promotor" J.Biol. Chem.271. 7330-7335 (1996)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] I.Kitajima, T.Nakajima, T.Imamura, I.Takasaki, K.Kawahara, T.Okano, T.Tokioka, Y.Soejima, K.Abeyama, I.Maruyama: "Induction of apoptosis in murine clonal osteoblasts expressed by human T-cell leukemia virus type I tax by TNF-alpha and NF-kappaB" J.Bone Miner. Res. 11. 200-210 (1996)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] I.Kitajima, Y.Soejima, I.Takasaki, H.Beppu, T.Tokioka, I.Maruyama: "Ceramide-induced nuclear translocation of NF-kappaB is apotential mediator of the apoptotic response to TNF-alpha in murine clonal osteoblasts" BONE. 19. 263-270 (1996)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Y.Tezuka, S.Yonezawa, I.Maruyama, Y.Matsushita, T.Shimazu, H.Obama, M.Sagata, K.Shirao, C.Kusano, S.Natsugoe, H.Yoshinaka, M.Baba, T.Fukumoto, T.Aikou, E.Sato: "Expression of thrombomodulin in esophageal squamous cell cartinoma and its relationship to lymph node metastasis" J.Cell Sci. 109. 609-617 (1996)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] I.Kitajima: "Therapeutic application of antisense oligodeoxynucletides to inflamation" Cancer Res. 55. 4196-4200 (1995)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] I.Kitajima, K.Kawahara, N.Hanyu, H.Shin, T.Tokioka, Y.Soejima, J.Tsutsui, M.Ozawa, T.Shimayama, I.Maruyama: Enhanced E-cadherin expression and increased calcium dependent cell-cell adhesion in human T-cell leukemia virus type I tax-expressing PC12 cells. Kyushu Univ. Press, 114-127 (1996)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Watanebe,O.,et al.: "Greatly raised vascular endothelial growth factor (VEGF) in POEMS syndrome." Lancet. 347. 702-702 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Kang,S.H.,et al.: "Binding and functional effects of transcriptional fector,Sp-1 on the murine interleukin-6 promotor." J.Biol.Chem.271. 7330-7335 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Kitajima,I.,et al.: "Induction of apoptosis in murine clonal osteoblasts expressed by human T-cell leukemia virus type I tax by NF-κB and TNF-α." J.Bone.Miner.Res.11. 200-210 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Kitajima,I.,et al.: "Ceramide-induced nuclear translocation of NF-κB is a potential mediator of the apoptotic response to TNF-a in murine clonal osteoblasts." BONE. 19(3). 305-306 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Kitajima,I.,et al.: "Enhanced E-cadherin expression and increased calcium-dependent cell-cell adhesion in human T-cell leukemia virus type I tax expressing PC12" J.Cell.Sci.109. 609-617 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Ishidou,Y.,et al.: "Enhanced expression of type 1 receptor for bone morphogene proteins during bone formation." J.Bone.Miner.Res.10. 1651-1659 (1995)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Kitajima,I.,et al.: "Therapeutic application of antisense oligodeoxynucleotides to inflammation" Kyusyu University Press, 171 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] 北島勲: "サイトカイン,アンチセンス療法" メディカルレビュー社, 255 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] 北島勲: "アンチセンスオリゴ法の臨床応用" 炎症. 15. 359-369 (1995)

    • 関連する報告書
      1995 実績報告書
  • [文献書誌] Tezuka Y.,et al.: "Expression of thrombomodulin in esophageal squmous cell carcinoma and its relationship to lymph node metastasis." Cancer Res.55. 4196-4200 (1995)

    • 関連する報告書
      1995 実績報告書
  • [文献書誌] Kitajima I.,et al.: "Induction of apoptosis in murine clonal osteoblasts expressed by human T-cell leukemia virus type I tax by NF-_KB and TNF-α." J.Bone.Miner.Res.11. 200-210 (1996)

    • 関連する報告書
      1995 実績報告書
  • [文献書誌] Kitajima I.,et al.: "Growth disturbance in vertebiral bones of rapidly growing rats following 14 days of spaceflight." J.Appl.Physiol.(in press). (1996)

    • 関連する報告書
      1995 実績報告書
  • [文献書誌] Kitajima,I.,et al.: "Enhanced E-cadherin expression and increased calcium-dependent cell-cell adhesion in human T-cell leukemia virus type I tax expressing PC12 cells." J.Cell.Sci.(in press). (1996)

    • 関連する報告書
      1995 実績報告書
  • [文献書誌] Furuzono,T.,et al.: "Novel fuctional polymers.Poly (dimethysiloxAnc)-polyamide multiblock copolymer III.Synthesis and surface properties of Disiloxan Aronatic polyamide multibolck copolymer." J.Appl.Polymer Sci.(in press). (1996)

    • 関連する報告書
      1995 実績報告書
  • [文献書誌] 北島勲: "分子動脈硬化学、凝固と内皮活性化" メディカルレビュー社, 363(109-119) (1995)

    • 関連する報告書
      1995 実績報告書

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公開日: 1996-04-01   更新日: 2016-04-21  

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