ダウン症候群関連遺伝子の同定と機能解析

• 研究課題/領域番号: 07457183
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 慶応義塾大学
• 研究代表者: 工藤 純 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (80178003)
• 研究分担者: 清水 信義 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (50162706)
• 研究期間 (年度): 1995 – 1996
• 研究課題ステータス: 完了 (1996年度)
• 配分額: 7,300千円 (直接経費: 7,300千円); 1996年度: 2,800千円 (直接経費: 2,800千円); 1995年度: 4,500千円 (直接経費: 4,500千円)
• キーワード: 21番染色体 / ダウン症候群 / エキソントラッピング / SIM / HCS / MNB / weaver / GIRK2 / minibrain / Dyrk / セリン / スレオニンキナーゼ / bHLH / PASドメイン / 転写調節因子

研究概要

我々はダウン症の原因となる遺伝子を同定するために21q22.1-q22.2のダウン症関連領域(DSCR)のコスミドからエキソントラッピング法によって155種類のエキソンを単離した。これらの中には既知のヒト遺伝子(ERG、HCS、CAF-1)のエキソンやヒト以外の生物の遺伝子(ショウジョウバエのsingle-minded(sim)、minibrain(mnb)、マウスのGirk2遺伝子)と相同性の高いエキソン、機能未知のヒトcDNAと相同性の高いエキソンなどが含まれていた。これらの内sim遺伝子はショウジョウバエの中枢神経系の正中線細胞の発生の調節に重要な機能を果たす転写調節因子を、mnb遺伝子は神経芽細胞前駆体の増殖調節に関与するセリン/スレオニンキナーゼをコードすることが報告されていた。またマウスGirk2遺伝子はG蛋白質結合型内向きKチャンネルをコードするが、weaver変異の原因遺伝子であることから小脳の細胞の分化の調節に重要な機能を果たすことが知られている。従ってこれらの遺伝子のヒト型相同遺伝子(SIM2、MNB、GIRK2)がDSCRから発見されたことはダウン症の精神遅滞との関連で極めて興味深い。これらのヒト型相同遺伝子(SIM2、MNB)の機能を解明するためにcDNAのクローニングを行い、蛋白質の構造を決定し、遺伝子発現部位を解析した。さらに最近発見されたTPRD遺伝子、内向きKチャンネル(Kir1.3)の遺伝子のエキソンなどを含む95個のエキソンを4Mbのコスミド/PACコンティグから作成したDSCRのEcoRI制限酵素地図上に位置付けたところ、まだ遺伝子の見つかっていない領域にも多数のエキソンがマップされ、複数の未知遺伝子の存在が示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Asakawa,S.et al.: "Human BAC library : construction and rapid screening." Gene. (印刷中). (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Shindoh,N.et al.: "Cloning of a human homolog of the Drosophila minibrain/rat Dyrk gene form"the Down syndrome critical region"of chromosome 21." Biochem.Biophys.Res.Commun.225. 92-99 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Yamaki,A.et al.: "The mammalian single-minded(SIM)gene : mouse cDNA structure and diencephalic expression indicate a candidate gene for Down syndrome." Genomics. 35. 136-143 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Osoegawa,K.et al.: "An integrated map with cosmid/PAC contigs of a 4-Mb Down syndrome critical region." Genomics. 32. 375-387 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Chen,H.et al.: "Single-minded and Down syndrome?" Nature Geneties. 10. 9-10 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Asakawa, S.et al.: "Human BAC library : construction and rapid screening." Gene. (in press). (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Shindoh, N.et al.: "Cloning of a human homolog of the Drosophila minibrain/rat Dyrk gene from "the Down syndrome critical region" of chromosome 21." Biochem.Biophys.Res.Commun.Vol.225, No.1. 92-99 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Yamaki, A.et al.: "The mammalian single-minded (SIM) gene : mouse cDNA structure and diencephalic expression indicate a candidate gene for Down syndrome." Genomics. Vol.35, No.1. 136-143 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Osoegawa, K.et al.: "An integrated map with cosmid/PAC contigs of a 4-Mb Down syndrome critical region." Genomics. Vol.32, No.3. 375-387 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Chen, H.et al.: "Single-minded and Down syndrome?" Nature Genetics. Vol.10, No.1. 9-10 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Asakawa,S.et al.: "Human BAC library:constraction and rapid screening" Gene. (印刷中). (1997)
• [文献書誌] Shindoh,N.et al.: "Cloning of a human homology of the Drosophily minibrain/rat Dyrk gene from the "Down syndrome critical region" of chronosome 21" Biochem.Biophys.Res.Commun.225.1. 92-99 (1996)
• [文献書誌] Yamaki,A.et al.: "The-mammalian single-minded(SIM)gene:mouse cDNA structure and diencephalic expression indicate a candidate gene for Down syndrome" Genomics. 35.1. 136-143 (1996)
• [文献書誌] Osoegawa,K.et al.: "An inlegrated map with cosmid/PAC contigs of α4-Mb Down syndrome critical negion" Genomics. 32.3. 375-387 (1996)
• [文献書誌] Haining Chen: "Single-minded and Down syndrorme?" Nature Genetics. 10. 9-10 (1995)
• [文献書誌] Kazutoyo Osoegawa: "An integrated map with cosmid/PAC contigs of a 4-Mb Down Syndrome Critical region" Genomics. (印刷中). (1996)
• [文献書誌] Akiko Yamaki: "The morn malian single-minded (SIM) gene: Mouse cDNA structure and diencephalic expression imply a candidate gene for Down Syndrome" Genomics. (印刷中). (1996)