Herlitz型表皮水疱症の発症機序解明と新しい診断ならびに出生前診断法の開発

• 研究課題/領域番号: 07457191
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 皮膚科学
• 研究機関: 慶応義塾大学
• 研究代表者: 清水 宏 慶応義塾大学, 医学部・皮膚科, 助教授 (00146672)
• 研究分担者: 天谷 雅行 慶応義塾大学, 医学部, 講師 (90212563) ; 橋本 隆 久留米大学, 医学部・皮膚科, 教授 (20129597) ; 西川 武二 慶応義塾大学, 医学部, 教授 (50051579)
• 研究期間 (年度): 1995 – 1996
• 研究課題ステータス: 完了 (1996年度)
• 配分額: 7,300千円 (直接経費: 7,300千円); 1996年度: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円); 1995年度: 5,200千円 (直接経費: 5,200千円)
• キーワード: 表皮水疱症 / Herlitz / 出生前診断 / LAMB3 / ラミニン5 / 致死型 / 遺伝子診断

研究概要

Herlitz型表皮水疱症は、致死接合部型ともよばれ、表皮水疱症の中でも最も予後の悪いタイプである。Herlitz型表皮水疱症は常染色体劣性に遺伝するため、通常は健康な両親から突然罹患児が生まれケースが大半を占める。患者は生下時より全身に水疱、糜爛を生じ、多くはDICあるいは二次感染を併発し、ほとんどの症例は生後一年以内に死亡する。日本人Herlitz致死型先天性表皮水疱症患者における遺伝子変異部位の同定を試みたところ、日本人12症例においては、これまで欧米人のHerlitz致死型先天性表皮水疱症患者で頻繁に遭遇するLAMB3遺伝子におけるR42X変異やR635X変異は見られなかった。以上の結果から、日本人患者では人種特異的な、西欧人患者とはことなるユニークな変異により発症していることが示唆された。次に、では実際にどのような変異により生じているのかについて検討したところ、複数の血縁関係のない日本人家系においてこれまで世界で報告されていないLAMB3遺伝子の新しい変異が発見された。このデーターに基づき、2つの無関係な日本人Herlitz致死型家系において、DNAレベルでの出生前診断を施行し、安全正確な本症の胎児診断を日本人家系に対しても臨床応用することが可能となった。

研究成果

• [文献書誌] Shimizu H.et al.: "Absence of detectable 6 integrin in pykoric atresia-junctional epidermolysis bullosa syndrome and its application for prenatal diagnosis in a family at risk for recurrence." Arch Dermatol. 132. 919-925 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Shimizu H.et al.: "Molecular basis of recessive dystrophic epidermolysis bullosa:genotype/phenotype correlation in a case of moderate clinical severity." J Invest Dermatol. 106. 119-124 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Shimizu H.et al.: "Heterogeneous reactivity with LH7.2 and the first prenatal diagnosis of generalized recessive dystrophic epidermolysis bullos among Japanese patients." Dermatology. 192. 203-207 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Pulkkinen L.et al.: "Homozygous delection mutations in the plectin gene(PLFC1)in patients with epidermolysis bullosa simplex associated with lateonset muscular dystrophy." Hum Mol Genet. 5. 1539-1546 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Shimizu H.et al.: "Absence of R42X and R635X mutations in the LAMB3 gene in 12 Japanese patients with junctional epidermolysis bullosa." Arch Dermatol Res. (in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Shimizu H et al.: "Absence of detectable alpha6 integrin in pyloric atresia-junctional epidermolysis bullosa syndrome and its application for prenatal diagnosis in a family at risk for recurrence." Arch Dermatol. 132. 919-925 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Zillikens D et al.: "A novel subepidermal blistering disease with autoantibodies to a 200-kDa antigen of he basement membrane zone." J Invest Dermatol. 106. 465-470 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Shimizu H et al.: "Molecular basis of recessive dystrophic epidermolysis bullosa : genotype/phenotype correlation in a case of moderate clinical severity." J Invest Dermatol. 106. 119-124 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Shimizu H et al.: "Heterogeneous reactivity with LH7.2 and the first prenatal diagnosis of generalized recessive dystrophic epidermolysis bullosa among Japanese patients." Dermatology. 192. 203-207 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Ishiko A et al.: "Epidermolysis bullosa acquisita : report of a case with comparative immunogold electron microscopic study using pre- and post-embedding labelling." Br J Dermatol. 134. 147-151 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Ishiko A et al.: "97-kD linear IgA bullous dermatosis (LAD) antigen localizes to the lamina lucida of the epidermal basement membrane." J Invest Dermatol. 106. 739-743 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Horiguchi Y et al.: "An acquired bullous dermatosis due to autoimmune reaction against uncein." Br J Dermatol. 134. 934-938 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Chen K-R et al.: "Coexistence of psoriasis and an unusual IgG-mediated subepidermal bullous dermatosis : identification of a novel 200-kDa lower lamina lucida target antigen." Br J Dermatol. 134. 340-346 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Christiano AM et al.: "Prenatal diagnosis for recessive dystrophic epidermolysis bullosa in 10 families by mutation and haplotype analysis in the type VII collagen gene (COL7A1)" Molecular Medicine. 2. 59-76 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Ban M et al.: "Kindler's syndrome with recurrence of bullae in the fifth decade." Br J Dermatol. 135. 503-504 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Nomura K et al.: "A novel keratin 5 mutation in Dowling-Meara epidermolysis bullosa simplex." J Invest Dermatol. 107. 253-254 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Pulkkinen L et al.: "Homozygous delection mutations in the plectin gene (PLEC1) in patients with epidermolysis bullosa simplex associated with late-onset muscular dystrophy." Hum Mol Genet. 5. 1539-1546 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Masunaga T et al.: "Localization of laminin-5 in the epidermal basement membrane." J Histochem Cyto-chem. 44. 1223-1230 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Shimizu H et al.: "Absence of R42X and R635X mutations in the LAMB3 gene in 12 Japanese patients with junctional epidermolysis bullosa." Arch Dermatol Res. (in press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Shimizu H et al.: "Immunohistochemical, ultrastructural and molecular features of Kindler's syndrome distinguish it from dystrophic epidermolysis bullosa." Arch Dermatol. (in submission).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Takizawa Y et al.: "Novel ITGB4 mutations in a patients with junctional epidermolysis bullosa with pyloric atresia and negative basement membrane zone immunofluorescence for the alpha6 integrin subunit." J Invest Dermatol. (in submission).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Shimizu H et al.: "Successful prenatal exclusions of an unspecified subtypes of severe epidermolysis bullosa." Int J Dermatol. (in submission).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Shimizu H et al.: "Most anchoring fibrils in human skin originate and terminate in the lamina densa." Lab Invest. (in submission).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Shimizu H,Suzumori K,Hatta N,Nishikawa T: "Absence of detectable α6 integrin in pyloric atresia-junctional epidermolysis bullosa syndrome and its application for prenatal diagnosis in a family at risk for recurrence" Arch Dermatol. 132. 919-925 (1996)
• [文献書誌] Shimizu H,McGrath JA,Christiano AM,Nishikawa T,Uitto J: "Molecular basis of recessive dystrophic epidermolysis bullosa:genotype/phenotype correlation in a case of moderate clinical saverity" J Invest Dermatol. 106. 119-124 (1996)
• [文献書誌] Shimizu H,Suzumori K,Nishikawa T: "Heterogeneous reactivity with LH7.2 and the first prenatal diagnosis of generalized recessive dystrophic epidermolysis bullosa amon Japanese patients" Dermatology. 192. 203-207 (1996)
• [文献書誌] Pulkkinen L,Smith FJD,Shimizu H,Murata S,Yaoita H,Hachisuga H,Nishikawa T,McLean WHI,Uitto J: "Homozygous delection mutations in the plectin gene (PLEC1) in patients with epidermolysis bullosa simplex associated with late-onset muscular dystrophy" Hum Mol Genet. 5. 1539-1546 (1996)
• [文献書誌] Shimizu H,Takizawa Y,McGrath JA,Pulkkinen L,Christiano AM,Uitto J,Burgeson RE,Iwatsuki K,Niimi N,Noguchi M,Imayama S,Abe Y,Shirakata Y,Hagiwara S,Saida R,Ogawa H,Hashimoto I,Nishikawa T: "Abesence of R42X and R635X mutations in the LAMB3 gene in 12 Japanese patients with junctional epidermolysis bullosa." Arch Dermatol Res (in press).
• [文献書誌] Hashimoto, T.: "Regulation of translocation of the desmoyokin/AHNAK protein to the plasma membrane in keratinocytes by protein kinase C." Experimental Cell Research. 217. 258-266 (1995)
• [文献書誌] Amagai,M.: "Antigen-specific immunoadsorption of pathogenic autoantibodies in pemphigus foliaceus." Journal of Investigative Dermatology. 104. 895-901 (1995)
• [文献書誌] Shimizu, H.: "Pemphigus vulgaris and pemphigus foliaceus sera show an inversely graded binding pattern to extracellular regions of desmosomes in different layers of human epidermis." Journal of Investigative Dermatology. 105. 153-159 (1995)
• [文献書誌] Hashimoto, T.: "A case of linear IgA bullous dermatosis with IgA anti-type VII collagen autoantibodies." British Journal of Dermatology. 134. 336-339 (1996)
• [文献書誌] Shimizu, H.: "Molecular basis of recessive dystrophic epidermolysis bullosa: Genotype/phenotype correlation in a case of moderate clinical severity." Journal of Investigative Dermatology. 106. 119-124 (1996)
• [文献書誌] Shimizu, H.: "Molecular basis of recessive dystrophic epidermolysis bullosa: Genotype/phenotype correlation in a case of moderate clinical severity." Journal of Investigative Dermatology. 106. 119-124 (1996)Shimizu, H:
• [文献書誌] Shimizu, H: "mmunogoldsilver staining Ples, methods, and applications" CRC Press, 6 (1995)