| 研究課題/領域番号 |
07457224
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
内分泌・代謝学
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| 研究機関 | 神戸大学 |
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研究代表者 |
千原 和夫 神戸大学, 医学部, 教授 (00107955)
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| 研究分担者 |
伊藤 光宏 神戸大学, 医学部, 日本学術振興会特別研
松井 利充 神戸大学, 医学部附属病院, 講師 (10219371)
加治 秀介 神戸大学, 医学部附属病院, 講師 (90224401)
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| 研究期間 (年度) |
1995 – 1996
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| 研究課題ステータス |
完了 (1996年度)
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| 配分額 *注記 |
6,700千円 (直接経費: 6,700千円)
1996年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
1995年度: 5,500千円 (直接経費: 5,500千円)
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| キーワード | コレシストキニン / ガストリン / 受容体 / ノックアウトマウス / 細胞増殖 / 中枢神経系 / 癌 / チロシンキナーゼ / 神経内分泌細胞 / 細胞骨格 / FAK |
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| 研究概要 |
私達は遺伝子クローニングによりコレシストキニン(CCK)-B受容体は胃ガストリン受容体と単一の7回膜貫通型のG蛋白共役型受容体であり、リガンド依存性の細胞増殖促進作用や細胞骨格再構成能などを持つことを明らかにした。また、本受容体を介する細胞内シグナル伝達機構は、複数の三量体G蛋白を介し、チロシンキナーゼ型増殖因子やインテグリンなどの細胞接着因子受容体の細胞内シグナル伝達系とクロストークし、細胞の増殖および分化の制御にも関与していると考えられる。これら脳腸管ペプチドは内分泌ホルモンとしてばかりではなく、パラクリンまたはオートクリン機構により様々のヒト腫瘍細胞株の増殖促進にも関与していることも見いだした。また、CCK-B/ガストリン受容体を介する細胞増殖能の固体における生理的意義を明らかにするために、本受容体遺伝子ノックアウトマウスを作成した。ホモ変異マウスには発生異常や外表奇形は見られないが、高ガストリン血症や胃酸基礎分泌の低下のみならず、胃粘膜細胞の著明な発育障害が見られ、ヒスチジン脱炭酸酵素、クロモグラニンAなどの遺伝子発現の著しい抑制が確認された。すなわち、CCKBR発現細胞の固体における生理的な細胞増殖に本受容体がたいへん重要な役割を果たしていることが証明された。中枢神経系においてはCCKBRは、大脳皮質の錐体細胞に最も強く発現し、その他嗅球、梨状葉、扁桃、線状体などにも領域特異的な発現が認められる。しかしこれらの領域の神経細胞の形態異常は認められず、中枢神経系においてもCCKBR欠損にともなうCCK-A受容体発現への影響は確認されず、両者の受容体発現には代償的な調節機構が存在しない。CCKBR遺伝子欠損マウスの解析は、CCK-A受容体を介さないCCKBR機能の代償機構の存在をはじめとして、本受容体の中枢神経系における生理的機能の解明に極めて有用であると期待される。
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