| 研究課題/領域番号 |
07457525
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
化学系薬学
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| 研究機関 | (社)北里研究所 |
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研究代表者 |
大村 智 社団法人北里研究所, 生物機能研究所, 所長 (90050426)
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| 研究分担者 |
小畠 りか (田中 りか) 社団法人北里研究所, 生物機能研究所, 研究員 (20260078)
田端 典子 (田畠 典子) 社団法人北里研究所, 生物機能研究所, 研究員 (60260080)
砂塚 敏明 北里大学, 薬学部, 講師 (30226592)
供田 洋 社団法人北里研究所, 生物機能研究所, 副所長 (70164043)
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| 研究期間 (年度) |
1995 – 1997
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| 研究課題ステータス |
完了 (1997年度)
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| 配分額 *注記 |
7,800千円 (直接経費: 7,800千円)
1997年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
1996年度: 2,600千円 (直接経費: 2,600千円)
1995年度: 3,700千円 (直接経費: 3,700千円)
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| キーワード | アシルCoAコレステロールアシル転移酵素 / ACAT / カビ代謝産物 / ピリピロペン / 構造活性相関 / 金合成 / 生合成 / 阻害剤 / コレステロール代謝阻害剤 / 誘導体合成 / コレステリルエステル転送蛋白質 / CETP / コレステロール代謝 / アシルCoA:コレスチロールアシル転移酵素 / 全合成 / アシルCoA:コレステロールアシル転移酵素 |
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| 研究概要 |
糸状菌Asperbllus fumigatus FO-1289の培養液中より19種のピリピロペン(pyripyropene A から R まで)と命名した一連の新しい化合物群を、アシル-CoA:コレステロールアシル転移酵素(ACAT)阻害剤として発見した。NMR測定(HMQC、^1H-^1HCOSY、HMBCなど)、X線結晶解析や改良Mosher法などにより絶対立体配置も含めた構造を明らかにした結果、ピリピロペンはピリジン、α-ピロンとセスキテルペンから構築されたユニークな共通骨格を有することが明らかとなった。各種前駆体化合物の取り込み実験や分解反応実験により、ピリピロペンAの生合成も明らかにした。ラット肝ミクロソームを酵素源としたACAT活性の測定から、成分A、B、C、D、L、Jは天然物の中で最も強力なACAT阻害活性を示すことが明らかとなった。
天然由来ピリピロペンの構造活性相関を基盤に、約300の誘導体を合成し、そのACAT阻害活性が10倍以上向上した化合物を得た。また、ピリピロペンAとEについては異なったルートで全合成を達成した。誘導体について経口投与によるハムスターの消化管からのコレステロール吸収に対する影響を比較したところ、ピリピロペンAは投与量依存的にその吸収阻害が認められ(ED50は約100mg/kg)、さらに誘導体PR-86の活性(ED50は10mg/kg)はピリピロペンAより約10倍上昇した。
今後、ピリピロペンについてさらに医薬品としての検討が加えられることを期待すると同時に、未だ不明な点が多いACAT酵素自身の生化学的解析の道具としての利用が期待される。
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