| 研究課題/領域番号 |
07457588
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
実験病理学
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| 研究機関 | 東海大学 |
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研究代表者 |
玉置 憲一 東海大学, 医学部, 教授 (50055860)
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| 研究分担者 |
山崎 等 東海大学, 医学部, 講師 (20191273)
中村 雅登 東海大学, 医学部, 講師 (00164335)
上山 義人 東海大学, 医学部, 助教授 (30072408)
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| 研究期間 (年度) |
1995 – 1997
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| 研究課題ステータス |
完了 (1997年度)
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| 配分額 *注記 |
2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
1997年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
1996年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
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| キーワード | 脳腫瘍 / 抗癌剤多剤耐性 / MDR1遺伝子 / 血液脳関門 / 分子病理学 / 多剤耐性克服 / トランスジェニックマウス / 治療実験 / MDR / P糖蛋白質 / 膜能動輸送 / 化学療法 |
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| 研究概要 |
グリオーマの抗癌剤耐性には間質血管内皮に発現するMDR1遺伝子/P-Gpおよびそれによる血液脳関門(BBB)様機能が密接に関与していると考えられている。本研究では、エンドセリンプロモーターで発現誘導したヒトMDR1遺伝子をマウスに遺伝子導入し、マウス毛細血管にヒトMDR1遺伝子を発現させたトランスジェニックマウスを作出、SCIDマウス化したヒトMDR1トランスジェニックSCIDマウスにヒトグリオーマXenograftを皮下移植し、抗癌剤に対するin vivo抗癌剤感受性を評価する。本研究の目的は、マウス皮下血管に発現させたヒト型P-GpによるBBB様の機能を利用したヒトグリオーマXenograftのin vivo抗癌剤実験治療系を開発し、ヒトグリオーマ抗癌剤耐性に対するP-Gpの関与を客観的かつ能動的に明らかにすることにある。
研究では、まず平成7年度にマウスエンドセリンプロモーターにヒトMDR1遺伝子cDNAを結合したDNA分子mEND-MDR1を構築した。そして平成8年度には、このmEND-MDR1を胚細胞操作によりBALB/cマウスに遺伝子導入しトランスジェニックマウスを作出し、さらに分配によってSCID化した(MDR1-SCID)。マウス皮下結合組織毛細血管におけるヒト型MDR1遺伝子/PGpを発現、産生をRT-PCR法および免疫組織化学的手法により確認した。平成9年度にはヒトグリオーマXenograftのin vivo抗癌剤感受性の検討を行う目的で、トランスジェニックマウスMDR1-SCIDにヒトグリオーマXenograftを皮下移植し、臨床治療相当量の抗癌剤でin vivo化学療法を行い、相対腫瘍増殖率を算定した。この最終粘度の実験で、ヒトPGp発現がBBB様に機能し、ヒトグリオーマXenograftが抗癌剤耐性を示すかを評価する。
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