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エンドトキシンショックの病態・生理の解明と治療への応用

研究課題

研究課題/領域番号 07557016
研究種目

基盤研究(A)

配分区分補助金
応募区分試験
研究分野 病態医化学
研究機関東京大学

研究代表者

清水 孝雄  東京大学, 医学部, 教授 (80127092)

研究分担者 中村 元直  日本たばこ産業(株), 生命科学研究所, 研究員
粂 和彦  東京大学, 医学部, 助手 (30251218)
和泉 孝志  東京大学, 医学部, 助手 (70232361)
研究期間 (年度) 1995 – 1996
研究課題ステータス 完了 (1996年度)
配分額 *注記
13,200千円 (直接経費: 13,200千円)
1996年度: 5,000千円 (直接経費: 5,000千円)
1995年度: 8,200千円 (直接経費: 8,200千円)
キーワードエンドトキシン / 血小板活性化因子 / PAF / チロシンリン酸化 / MAPキナーゼ
研究概要

主としてグラム陰性菌の感染により、エンドトキシン(内毒素)により循環不全や全身での血液凝固を主症状とする致死的病態が生ずる。この原因としては、細菌膜に存在するリポ多糖類(LPS)が何らかの機序で、サイトカインやTNFを放出するためと考えられているが、詳細は全く不明である。一方、PAF拮抗物質の投与によりエンドトキシンショックが予防できるとの動物を用いた報告もあり、種々のサイトカインや化学伝達物質の役割が注目されている。今回、この発生機序の解明に向けて、以下の成果を得た。
(1)発生工学によるPAFとエンドトキシンショックの関連の解析
PAF受容体を高発現したマウスを作製した。このマウスは少量のエンドトキシン注入で死亡するなど、モデル動物として適当と考えられた。また、この死亡はPAF拮抗薬で大幅に緩和することが出来た。
同時にPAF受容体を欠損したマウスも作製された。このマウスはLPS投与により野生型と変わらない致死性を示した。このことから、PAFはエンドトキシンショックの増悪因子であるが、PAFが存在しない場合でも他の物質が致死を引き起こすことができることがわかった。
(2)エンドトキシンによるマクロファージの応答の研究
マウスのマクロファージを用いてエンドトキシンの作用機序を解析した。この結果、エンドトキシンはTNFを産生するが、この過程にはPAFが関与していないこと、また、チロシンリン酸化を介して、MAPキナーゼへシグナルを送ることを明らかにした。

報告書

(3件)
  • 1996 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1995 実績報告書
  • 研究成果

    (30件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (30件)

  • [文献書誌] Mutoh,H.: "Tissue-specific response of the human platelet-activating factor receptor gene to retinoic acid and thyroid hormone by alternative promoter usage." Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. 93. 774-779 (1996)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yokomizo,T.: "cDNA cloning,expression,and mutagenesis study of leukotriene B4 12-hydroxydehydrogenase." J.Biol.Chem.271. 2844-2850 (1996)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Waga,I.: "Microtrap phosphorylation assay of mitogen-activated protein (MAP) kinases,to detect their activation by lipopolysaccharide." J.Immunol.Method. 190. 71-77 (1996)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Mori,M.: "Predominant expression of platelet-activating factor receptor in the rat brain microglia." J.Neurosci.16. 3590-3600 (1996)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kishimoto,S.: "Regulation by IL-5 of expression of functional platelet-activating factor receptors on human eosinophils." J.Immunol.157. 4126-4132 (1996)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ishii,S.: "Bronchial hyperreactivity,increased endotoxin lethality,and melanocytic tumorigenesis in transgenic mice overexpressing platelet-activating factor receptor." EMBO J.16. 133-142 (1997)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Watanabe, T.et al.: "Prostaglandin R2alpha stimulates formation of the p21ras-GTP complex and mitogen-activated protein kinase activity in NIH-3T3 cells via a Gq-protein-coupled pathway" J.Biol. Chem.270. 8894-8890 (1995)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Honda, Z.et al.: "Gq pathway desensitizes chemotactic receptor-induced calcium siganling via IP3 receptor downregulation" J.Biol. chem.270. 4840-4844 (1995)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Aoki, Y.et al.: "A radioreceptor binding assay for platelet-activating factor (PAF) receptor using membranes from CHO cells expressing human PAF receptor." J.Jmmunol. Method. 186. 225-231 (1995)

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      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ishii, S.et al.: "A murine platelet-activating factor receptor gene. Cloning, chromosomal localization, and up-regulation of expression by lipopolysaccharide in peritoneal resident macrophages." Biochem. J.314. 671-678 (1996)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Mutoh, H.et al.: "Tissue-specific response of the human platelet-activating factor receptor gene to retinoic acid and thyroid hormone by alternative promoter usage." Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.93. 774-779 (1996)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yokomizo, T.et al.: "cDNA cloning, expression, and mutagenesis study of leukotriene B4 12-hydroxydehydrogenase." J.Biol. Chem.271. 2844-2850 (1996)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Waga, I.et al.: "Microtrap phosphorylation assay of mitogen-activated protein (MAP) kinases, to detect their activation by lipopolysaccharide." J.Immunol. Method. 190. 71-77 (1996)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Mori, M.et al.: "Predominant expression of platelet-activating factor receptor in the rat brain microglia." J.Neurosci.16. 3590-3600 (1996)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ferby, I.et al.: "Wortmannin inhibits mitogen-activated protein kinase, by a mechanism independent of p85/p110 phosphatidylinositol 3 kinase inhibition." J.Biol. Chem.271. 11684-11688 (1996)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kishimoto, S.et al.: "Regulation by IL-5 of expression of functional platelet-activating factor receptors on human eosinophils." J.Immunol.157. 4126-4132 (1996)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ishii, S.et al.: "Bronchial hyperreactivity, increased endotoxin lethality, and melanocytic tumorigenesis in transgenic mice overexpressing platelet-activating factor receptor." EMBO J.16. 133-142 (1997)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ishii, I.et al.: "Alanine exchanges of polar amino acids in the transmembrane domains of a platelet-activating factor receptor generate both constitutively active and inactive mutants with altered affinities and altered cellular responses to their Ligands." J.Biol. Chem.272. 7846-7854 (1997)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1996 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Mutoh,H.: "Tissue-specific response of the human platelet-activating factor receptor gene to retinoic acid and thyroid hormone by alternative promoter usage." Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.93. 774-779 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Yokomizo,T.: "cDNA cloning,expression,and mutagenesis study of leukotriene B4 12-hydroxydehydrogenase." J.Biol.Chem.271. 2844-2850 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Waga,I.: "Microtrap phosphorylation assay of mitogen-activated protein(MAP)kinases,to detect their activation by lipopolysaccharide." J.Immunol.Method. 190. 71-77 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Mori,M.: "Predominant expression of platelet-activating factor receptor in the rat brain microglia." J.Neurosci.16. 3590-3600 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Kishimoto,S.: "Regulation by IL-5 of expression of functional platelet-activating factor receptors on human eosinophils." J.Immunol.157. 4126-4132 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Ishii,S.: "Bronchial hyperreactivity,increased endotoxin lethality,and melanocytic tumorigenesis in transgenic mice overexpressing platelet-activating factor receptor." EMBO J.16. 133-142 (1997)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Watanabe, T. et al: "Prostaglandin F2a stimulates formation of the p21ras-GTP complex and mitogen-activated protein kinase activity in NIH-3T3 cells via a Gq-protein-coupled pathway," J, Biol. Chem.270. 8894-8990 (1995)

    • 関連する報告書
      1995 実績報告書
  • [文献書誌] Honda, Z. et al: "Gq pathway desensitizes chemotactic receptor-induced calcium signaling viainositol trisphosphate teceptor down-regulation." J, Biol. Chem.270. 4840-4844 (1995)

    • 関連する報告書
      1995 実績報告書
  • [文献書誌] M. Nakamura et al: "Identification of two isoforms of mouse neuropeptide Y-Y1 receptor generated by alternative splicing, Isolatiom, genomic structure, and functional expression of the receptors." J, Biol. Chem.270. 30102-30108 (1995)

    • 関連する報告書
      1995 実績報告書
  • [文献書誌] Mutoh, H. et al: "Tissue-specific response of the human platelet-astivating factor receptor gene to retinoic acid and thyroid hormone is directed by two distinct promoters." Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.93. 774-779 (1996)

    • 関連する報告書
      1995 実績報告書
  • [文献書誌] Yokomizo, T. et al: "cDNA cloning,expression, and mutagenesis study of leukofriene B4 12-hydroxydehydrogenase." J, Biol. Chem.271. 2844-2850 (1996)

    • 関連する報告書
      1995 実績報告書
  • [文献書誌] Mori, M. et al: "Predominant expression of platelet-activating factor receptor in the rat brain microglia." J. Neurosci.(in press). (1996)

    • 関連する報告書
      1995 実績報告書

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公開日: 1995-04-01   更新日: 2016-04-21  

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