| 研究課題/領域番号 |
07557032
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| 研究種目 |
基盤研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 試験 |
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| 研究分野 |
免疫学
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| 研究機関 | 東京医科歯科大学 (1996)
京都大学 (1995) |
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研究代表者 |
鍔田 武志 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (80197756)
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| 研究分担者 |
宮脇 茂樹 日本新薬(株), 分子生物学研究部, 課長
石田 博 国立療養所宇多野病院, 臨床研究部, 室長
本庶 佑 京都大学, 医学研究科, 教授 (80090504)
日合 弘 京都大学, 医学研究科, 教授 (10073131)
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| 研究期間 (年度) |
1995 – 1996
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| 研究課題ステータス |
完了 (1996年度)
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| 配分額 *注記 |
2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
1996年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
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| キーワード | alyマウス / 自己免疫疾患 / 外分泌腺炎 / シェ-グレン症候群 / CD4陽性T細胞 / IL-10 / 動物モデル / 慢性膵炎 / 自己免疫 |
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| 研究概要 |
我々はaly変異ホモ接合体とヘテロ接合体100匹以上のマウスについて病理学的解析を行い、ホモ接合体でのみ、涙腺、唾液腺にヒトシェ-グレン症候群とよく類似した、導管周囲の単核球の浸潤と腺房細胞の変性を主体とする炎症所見を20週令以降ほとんどのマウスで認めた。さらに膵にも14週例以降導管周囲の単核球の浸潤と腺房細胞の変性を認め、進行したものでは、外分泌線は完全に脂肪組織で置換されていた。次に、ホモ接合体とヘテロ接合体の交配を系統的に行い、aly遺伝子のホモ接合と涙腺、唾液腺や膵の外分泌腺炎の発症が極めてよく相関することを明らかにした。これらの結果から、alyホモ接合体で認められる外分泌腺炎の原因がaly遺伝子またはその極めて近傍の遺伝子であることが強く示唆され、alyマウスを単遺伝子座変異による自然発症シェ-グレン症候群や慢性膵炎のモデルとして確立することができた。
さらに、涙腺、唾液腺および膵の免疫病理学的解析によりこれらの臓器への浸潤細胞はほとんどがCD4^+T細胞であることを明らかにし、また、alylalyマウスのCD4陽性脾T細胞をリンパ球を持たないRAG2欠損マウスに移入すると外分泌腺炎がトランスファーできることを明らかにした。これらの所見は、alylalyマウスのシエ-グレン症候群は自己免疫反応により誘導されることを示し、さらに、この反応で、CD4陽性T細胞が重要な役割を果すことを強く示唆した。また、我々は、alylalyマウスを用いてシエ-グレン症候群の治療法について検索を行い、抗IL-10抗体投与によりシエ-グレン症候群が改善することを明らかにした。この結果は抗IL-10抗体が自己免疫疾患の治療に有効である可能性を示唆した。
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