| 研究課題/領域番号 |
07557141
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 試験 |
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| 研究分野 |
化学系薬学
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| 研究機関 | 京都薬科大学 |
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研究代表者 |
赤路 健一 京都薬科大学, 薬学部, 助教授 (60142296)
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| 研究分担者 |
木村 徹 京都薬科大学, 薬学部, 助手 (70204980)
藤原 洋一 京都薬科大学, 薬学部, 助手 (60199396)
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| 研究期間 (年度) |
1995 – 1996
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| 研究課題ステータス |
完了 (1996年度)
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| 配分額 *注記 |
5,900千円 (直接経費: 5,900千円)
1996年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
1995年度: 3,900千円 (直接経費: 3,900千円)
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| キーワード | プロテアーゼ / 阻害剤 / ジペプチド / エイズ / プロドラッグ / エイズ薬 / 縮合剤 |
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| 研究概要 |
レトロウイルスであるHIV(ヒト免疫不全ウイルス)がエイズの病原ウイルスと特定されて以来、さまざまな抗エイズ薬が開発されてきた。本研究では、基質遷移状態概念にもとずくHIVプロテアーゼ阻害剤の抗エイズ薬としての有用性とその低分子化について検討を行なった。
平成7年では、アロフェニルノルスタチンを含む強いプロテアーゼ阻害活性をもったトリペプチド誘導体をリ-ド化合物とするジペプチド阻害剤の設計と合成を行なった。
1.各種ジペプチド誘導体の効率的合成の基礎となる高活性縮合剤の検討を行ない、高い縮合能をもったクロロイミダゾリジウム試薬の開発を行なった。また、本縮合剤の有用性を確認する目的で、メチルアミノ酸を多く含む各種ペプタイボール類の効率的合成を行なった。
2.トリペプチド阻害剤をリ-ド化合物としてそのN末端アミノ酸を疎水性あるいは親水性基に置換したタイプの阻害剤の設計と合成を行なった。このためN末端側に各種アルキル基あるいはアルコール基やカルボニル基を含む置換基を結合させた.
平成8年度では前年度で得られた抗活性ジペプチド性HIVプロテアーゼ阻害剤の構造活性相関研究を行なった。また、脂溶性の高いプロテアーゼ阻害剤の吸収を改善するため、水溶性の向上を目指したプロドラッグ化を図った。
3.1、2、3で合成した各種ジペプチド性阻害剤のHIVプロテアーゼ阻害活性を調べた。阻害活性測定は、各種阻害剤共存下での残存プロテアーゼ活性を定量することにより行なった。リ-ドとして用いたトリペプチド性阻害剤との比較検討により各種低分子型阻害剤とプロテアーゼとの相互作用に関する構造活性相関研究を行なった。
4.4.で得られた化合物のうち高活性を示すいくつかの阻害剤について、親水性基の付与やアシル転移反応を利用するプロドラッグ化を行ない、水溶性の向上と吸収改善を図った。
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