| 研究課題/領域番号 |
07557242
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| 研究種目 |
基盤研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 展開研究 |
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| 研究分野 |
精神神経科学
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| 研究機関 | 国立精神・神経センター |
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研究代表者 |
西川 徹 国立精神・神経センター, 神経研究所・疾病研究第3部, 部長 (00198441)
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| 研究分担者 |
森田 琢磨 山之内製薬, 中央研究所・第一創薬研究所, 主任研究員
和田 圭司 国立精神, 神経センター神経研究所・疾病研究第四部, 部長 (70250222)
高坂 新一 国立精神, 神経センター神経研究所・代謝研究部, 部長 (50112686)
高橋 勝宣 国立精神, 神経センター神経研究所・疾病研究第三部, 室長 (40183850)
越谷 和雄 山之内製薬, 中央研究所・第一創薬研究所, 主任研究員
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| 研究期間 (年度) |
1995 – 1997
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| 研究課題ステータス |
完了 (1997年度)
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| 配分額 *注記 |
4,700千円 (直接経費: 4,700千円)
1997年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円)
1996年度: 3,100千円 (直接経費: 3,100千円)
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| キーワード | 内存性D-セリン / 脳 / 細胞外放出 / 取り込み / 生合成 / 結合部位 / グリシン / L-セリン / 内在性D-セリン / グリア細胞 / GABA伝達系 / D-セリン合成 / 哺乳類 / NMDA受容体チャンネル / グリシン開裂酵素 / グリシン代謝 / L-セリン代謝 / 非NMDA受容体D-セリン結合部位 / 細胞外液中への放出 / 取り込み活性 / 結合活性 / 脳内濃度調節 |
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| 研究概要 |
哺乳類の脳に存在する内存正D-セリンの代謝および機能とその病態を明らかにする目的で、ラットおよびヒトの脳において、D-セリンの分布、放出、結合部位、取り込み機構、ならびに薬物負荷、発達、疾患などによる濃度の変化を検討した:1)ラットを用いて脳内透析実験(in vivo dialysis)を行い、脳では内存性D-セリンが細胞外液中ほ遊離され、その濃度は、a)各脳部位において組織含量やNMDA型興奮正アミノ酸受容体の密度と比例すること、b)脱分極刺激では増加せず、カルシウムイオンの除去や神経インパルスの遮断を行っても減少しないこと、c)GABA-A受容体遮断薬により変化することなどがわかり、D-セリンがグリア細胞から放出され、他の伝達系の調節をうける可能性が示唆された;2)ラットの大脳皮質および小脳やC6グリオーマ細胞において、3H-D-セリンの温度依存性、飽和性の取り込み活性が認められ、D-セリンに対するトランスポーターの存在が示唆された;3)D-セリンは、NMDA受容体グリシン結合部位の選択適アゴニストであることが知られているが、ラットの脳のP2分画において、NMDA受容体グリシン結合部位以外にも、高親和性3H-D-セリン結合部位が検出された;4)L-セリンやグリシンをラットの腹腔内に注射すると、脳のD-セリン含量が増加し、グリシン開裂酵素欠損患者や本酵素の阻害剤投与ラットの脳ではD-セリンが減少することにより、L-セリンあるいはグリシン代謝がD-セリン濃度の調節機構と関連する可能性が示唆された;5)Xenopus oocyteに発現させたヘテロメリックNMDA受容体を用いて電気生理学的解析を行ったところ、グリシン結合部位を介してグルタミン酸に対する応答を増強する作用は、内存性物質の中ではD-セリンが最も強かった;6)D-セリン濃度の発達に伴う変化は、成熟期にはほとんど検出できなくなる小脳で顕著であり、生後7日頃まで増加を続け、一過性に成熟期の大脳波皮質と同レベルに達した。以上の所見は、脳の内存性D-セリンが、1)シグナル伝達系を構築して既知の神経伝達物質と相互作用をもち、脳の発達および脳機能の発現や調節に関与すること、2)D-セリンシグナルの制御にグリア細胞が重要な役割を果たすこと3脳内で合成され濃度調節を受けること、などを示唆している。
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