• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 前のページに戻る

テレオシジンをリ-ド構造とする新規抗HIV化合物のデザイン合成と活性評価

研究課題

研究課題/領域番号 07557377
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分展開研究
研究分野 医薬分子機能学
研究機関東京大学

研究代表者

遠藤 泰之  東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助教授 (80126002)

研究分担者 影近 弘之  東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助手 (20177348)
研究期間 (年度) 1995 – 1997
研究課題ステータス 完了 (1997年度)
配分額 *注記
2,700千円 (直接経費: 2,700千円)
1997年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
1996年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
キーワード発がんプロモーター / 抗HIV化合物 / 分子設計 / 化学合成 / プロテインキナーゼ / テレオシジン / ステロイド / 医薬品化学 / 有機合成化学 / 立体配座 / 発癌プロモーター / 核磁気共鳴スペクトル
研究概要

研究計画に基づきテレオシジンの分子構造と抗HIV活性発現の関連の解明を目指し、分子設計と合成を行い、次の成果を得た。
(1)benzolactam-V8-310の2つの不斉炭素に対する4つの光学異性体を必要量合成し、S,Sの立体配置を有する(-)-benzolactam-V8-310が最大のHL-60細胞の増殖抑制能と抗HIVを有し、作用濃度/細胞毒性濃度比も最大である結果を得た。
(2)teleocidinの活性な立体配座(twist型)を再現する化合物benzolactam-V8-310(炭素数10)をデザイン、合成し、その強い生物活性を証明しているが、その疎水性部分の活性への関与を検討するために、疎水性部分に関して異なる長さ(炭素数2から18の直鎖アルキル基)、異なる形状(炭素数5から16のシクロアルキル基およびadamanty methy基)を導入した化合物を合成する一般法を確立するとともに合成を行い、炭素数10から14のbenzolactam-V8誘導体に一次評価法として採用したHL-60細胞の増殖抑制能を指標とする活性の極大があることを見い出した。これはフォルボールエステル類、インゲノ-エルテル類との共通点であり、疎水性側鎖の共通した生理的役割が示唆された。また、その位置にさらに嵩高いアルキル基をもつBL-V8-23TMは1/1000までに活性が低下した。
(3)本研究進行中、プロテインキナーゼCのサブタイプのPKC δの立体構造がX先結晶解析により明らかにされた。本研究で扱うbenzolactamの骨格をその立体構造に対して、ドッキングシュミレーションを行うと、活性が低下した化合物で立体障害のために結合が抑制されることを見出した。

報告書

(4件)
  • 1997 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1996 実績報告書
  • 1995 実績報告書
  • 研究成果

    (24件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (24件)

  • [文献書誌] Yasuyuki Endo: "Synthesis,Contormation and Biological Activity of Teleocidin Mimics.Benzolactams.A Clarification of the Conformational in Flexibiliy in Structure-activity Studies of Teleocidins." J.Am.Chem.Soc.118. 1841-1855 (1996)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yasuyuki Endo: "Role of the Hydrophobic Moiety of Tumor Promoters.Systhesis and Activity of 9-Alkylated Benzolactams." Chem.Pharm.Bull.44. 1138-1140 (1996)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yasuyuki Endo: "Role of the Hydrophobic Moiety of Tumor Promoters.Systhesis and Activity of Benzolactams with Alkyl Substiuents at Various Positions." Chem.Pharm.Bull.45. 424-426 (1997)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Akiko Itai: "Advanced Computational Doking of Two Teleocididn Congeners to Cys2 Domain of Protein Kinase Cδ." Chem.Pharm.Bull.45. 573-575 (1997)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yasuyuki Endo: "A Novel Conformational Constrained Analogues of Diacyglyceol.Protein Kinase C Affinity of Simplified Compounds Based on 6-Membered Lactam Moiety." BioMed.Chem.Lett.7. 2997-3000 (1997)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yasuyuki Endo: "A Clarification of the Binding Mode of Teleocidin and Benzolacttams to the Cys2 Domain of Protein Kinase Cδ by Synthesis of Hydrophobically Modified.Teleocidin-mimicking Benzolactams and Computational Docking Simulation." J.Med.Chem.41(印刷中). (1998)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Endo, Y., Ohno, M., Hirano, M., Itai, A., Shudo, K,: "Synthesis, Conformation and Biological Activity of Teleocidin Mimics, Benzolactams.A Clarification of the Conformatioal Flexibility Problem in Structure-activity Studies of Teleocidins." J.Am.Chem.Soc.118. 1841-1855 (1996)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Endo, Y., Yamaguchi, M., Hirano, M., Shudo, K.: "Role of the Hydrophobic Moiety of Tumor Promoters. Synthesis and Activity of 9-Alkylated Benzolactams." Chem.Pharm.Bull.44. 1138-1140 (1996)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Endo, Y.: "Analysis of Active Conformation of Tumor Promoters." RADIOISOTOPES. 45. 95-104 (1996)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Azuma, A,, Hashimoto, Y., Yamaguchi, M., Takehana, S., Ando, Y., lwasaki, S., Fukasawa, H., Endo, Y., Shudo, K.: "Photoaffinity Labeling and Affinity Sorbent Gels of Tumor promoter-Binding Protein (CN-TPBP)." Biol.Pharm.Bull. 20. 5-8 (1997)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Endo, Y., Ohno, M., Takehana, S., Driedger, P.E., Stabel, S., Shudo, K.: "Role of the Hydrophobic Moiety of Tumor Promoters. Synthesis and Activity of Benzolactams with Alkyl Substituents at Various Positions." Chem.Pharm.Bull.45. 424-426 (1997)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Itai, A., Matsuo, A., Mizutani, M., Tomioka, N,, Endo, Y., Shudo, K: "Advanced Docking of Two Teleocidin Congeners with the cys2 Domain of Protein Kinase Cdelta." Chem.Pharm.Bull.45. 573-575 (1997)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Endo, Y,, Hirano, M., Driedger, P.E., Stabel, S., Shudo, K.: "A Novel Conformationa1 Consttrained Analogues of Diacylglycerol. Protein Kinase C Affinity of Simplified Compounds Based on 6-Membered Lactam Moiety." BioMed.Chem, Lett.7. 2997-3000 (1997)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Endo, Y., Takehana, S., Ohno, M., Driedger, P,E., Stabel, S., Mizutani, M., Tomioka, N., Itai, A., Shudo, K.: "A Clarification of the Binding Mode of Teleocidin and Benzolactams to the Cys2 Domain of Protein Kinase Cdelta by Synthesis of Hydrophobically Modified, Teleocidin-mimicking Benzolactams and Computational Docking Simulation." J,Med.Chem.41, (in press). (1998)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yasuyuki Endo: "Role of the Hydrophobic Moiety of Tumor Promoters. Synthesis and Activity of Benzolactams with Alkyl Substituents at Various Positions." Chem.Pharm.Bull.45. 424-426 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Akiko Itai: "Advanced Computational Docking of Two Teleocididn Congeners to Cys2 Domain of Protein Kinase Cδ." Chem.Pharm.Bull.45. 573-575 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Yasuyuki Endo: "A Novel Conformational Consttrained Analogues of Diacylglycerol. Protein Kinase C Affinity of Simplified Compounds Based on 6-Membered Lactam Moiety." BioMed.Chem.Lett.7. 2997-3000 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Yasuyuki Endo: "A Clarification of the Binding Mode of Teleocidin and Benzolactams to the Cys2 Domain of Protein Kinase Cδ by Synthesis of Hydrophobically Modified,Teleocidin-mimicking Benzolactams and Computational Docking Simulation." J.Med.Chem.41(印刷中). (1998)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Yasuyuki Endo: "Synthesis,Conformation and Biological Activity of Teleocidin Mimics,Benzolactams.A Clarification of the Conformational Flexibility in Structure-activity Studies of Teleocidins." J.Am.Chem.Soc.,. 118. 1841-1855 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Yasuyuki Endo: "Role of the Hydrophobic Moiety of Tumor Promoters.Synthesis and Activity of 9-Alylated Benzolactams." Chem.Pharm.Bull.44. 1138-1140 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Yasuyuki Endo: "Role of the Hydrophobic Moiety of Tumor Promoters,Synthesis and Acitivity of Benzolactams with Alkyl Substituents at Various Positions." Chem.Pharm.Bull.45(印刷中). (1997)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] 遠藤泰之: "発がんプロモーターの活性立体構造の解析" RADIOISOTOPES. 45. 95-104 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] 遠藤泰之: "発癌プロモーターの活性立体構造の解析" RADIOISOTOPES. 45. 95-104 (1996)

    • 関連する報告書
      1995 実績報告書
  • [文献書誌] Yasuyuki Endo et al.: "Synthesis, Conformation and Biological Activity of Teleocidin Mimics,Benzolactoms" Journal of the American Chemical Society. 118(印刷中). (1996)

    • 関連する報告書
      1995 実績報告書

URL: 

公開日: 1996-04-01   更新日: 2016-04-21  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi