| 研究課題/領域番号 |
07558236
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| 研究種目 |
基盤研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 展開研究 |
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| 研究分野 |
実験動物学
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| 研究機関 | 北海道大学 |
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研究代表者 |
藤田 正一 北海道大学, 大学院獣医学研究科, 助教授 (10143314)
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| 研究分担者 |
岩田 久人 北海道大学, 大学院獣医学研究科, 助手 (10271652)
升田 真木彦 北海道大学, 大学院獣医学研究科, 助教授 (00001719)
数坂 昭夫 北海道大学, 大学院獣医学研究科, 助教授 (00002113)
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| 研究期間 (年度) |
1995 – 1997
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| 研究課題ステータス |
完了 (1997年度)
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| 配分額 *注記 |
6,300千円 (直接経費: 6,300千円)
1997年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
1996年度: 4,800千円 (直接経費: 4,800千円)
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| キーワード | 薬物代謝多形 / エゾヤチネズミ / シトクロムP450 / CYP2D / モデル動物 / シトロクロムP450 / CYP2D1 / CYP2D2 / 薬物副作用 / DAラット / CYP3A / 薬物代謝 / 多形 / 環境要因 |
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| 研究概要 |
ヒトにみられるデブリソキン代謝に代表されるCYP2D依存の薬物代謝能力の多形は臨床上、あるいは創薬上、極めて重要な問題である。しかし、これに基づく副作用の研究にはヒトを使うわけには行かず、モデル動物が不可欠である。我々は、エゾヤチネズミにヒトと同様のCYP2D依存薬物代謝多形が存在することを発見した。本研究では、薬物代謝多形のモデル動物として実験動物化を目的とした。飼育条件を検討したが、環境変化に敏感で、ラットマウスほど容易ではなく、また、一腹の子供の数が2-4匹と少ない。ハンドリングにも細心の注意が必要であった。全道よりエゾヤチネズミを採取し、代謝活性を調べたところ、茶碗別由来のエゾヤチネズミはCYP2D依存の薬物代謝活性が一律に低いことがわかった。他のP450依存の活性およびその誘導などを調べた結果、活性はラットとほぼ同様の活性を有したが、ラットでみられる性差はなかった。また、誘導剤に対する応答もラットと同様であった。また、ラットのP450分子種に対する抗体でエゾヤチネズミのP450分子種が認識できた。これらのことから、飼育はやや難しいが、実験動物として有用であると考えられた。次に、CYP2D依存の薬物代謝活性が特に低活性であるDAラットについて、その遺伝的要因を検討したところ、CYP2D2の発現がmRNAレベルおよび蛋白レベルで極めて低いことが明らかになった。ウサギ(CYP23,24)およびイヌ(CYP15)からもCYP2D分子種cDNAをクローニングで得、発現蛋白のそれぞれの機能的特性を明らかにした。これらの動物種でも遺伝的多形がみられないかどうか検討中である。
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