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膵癌のras癌遺伝子産物の分子標的治療

研究課題

研究課題/領域番号 07670552
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 消化器内科学
研究機関旭川医科大学

研究代表者

小原 剛  旭川医科大学, 医学部, 助教授 (60194627)

研究分担者 浦 等  旭川医科大学, 医学部, 助手 (70280865)
研究期間 (年度) 1995 – 1997
研究課題ステータス 完了 (1997年度)
配分額 *注記
2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
1997年度: 500千円 (直接経費: 500千円)
1996年度: 600千円 (直接経費: 600千円)
1995年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
キーワード膵癌 / 化学療法 / 分子標的治療 / ras / アポトーシス / p21
研究概要

ヒト膵癌の90%にk-ras癌遺伝子の点突然変異が認められ,rasの遺伝子産物である活性型p21rasを分子標的とする阻害剤の開発が注目されている.p21ras蛋白はそのC末端がfarnesyl化され細胞膜に結合し,初めてその機能を発揮する.farnesyl化阻害剤である(α-hydroxyfarnesyl)phosphonic acid(HFP),farnesylamine(FA)の膵癌細胞とNIH3T3 fibroblastのras形質転換細胞(ras細胞),raf-形質転換細胞(raf細胞)を用いて,p21rasのfarnesyl化抑制,各細胞に対するcytotoxicity,アポトーシス誘導について検討した.また,従来からfarnesyl化阻害剤として知られているgliotoxin,manumycinとの抗腫瘍活性についても比較し,さらにヌードマウスに移植したras細胞に対するFAの腫瘍増殖抑制効果についても検討した.
(研究結果)
1.farnesyl化阻害剤はp21rasのfarnesyl化を抑制した.FAのIC50は約3μMであり,FAの添加後約18時間後に抑制された.
2.farnesyl化阻害剤のHFP,FA,gliotoxin,manumycinはそれぞれ濃度依存性にPK-1細胞,ras細胞に対しcytotoxicityを示した.
FAとHFPはPK-1,ras細胞に対し選択的にcytotoxicityを示したが,NIH3T3,raf細胞にはcytotoxicityを示さなかった.
gliotoxin,manumycinはras細胞に対する選択的cytotoxicityを示さなかった.
3.HFP,FA,gliotoxin,manumycinはそれぞれ50,3,0.3,10μMの濃度よりPK-1,ras-細胞にアポトーシスを誘導した。
HFP,FAはそれぞれ100,30μMの濃度でもNIH3T3にアポトーシスを誘導しなかった.raf細胞ではras細胞より高濃度で初めてアポトーシスの誘導を認めた.
4.FAによるアポトーシス誘導時にICE様プロテアーゼである32KDaのCaspase3が活性化され,17KDaの活性型を形成することが確認された.
FAの50mg/Kg体重/日のi.p.投与はヌードマウス皮下移植ras細胞の増殖を対照に比べ有意に抑制した.
(結語)
farnesyl化阻害剤,特にFAは活性型p21rasの脱farnesyl化によりRas-Raf-MA PKのシグナル伝達を抑制し,ICE様プロテアーゼの活性化を介し,膵癌細胞およびk-ras形質転換細胞特異的にアポトーシスを誘導した.FAはヌードマウス移植腫瘍の増殖を抑制し,膵癌特異的癌化学療法の可能性が示された.

報告書

(4件)
  • 1997 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1996 実績報告書
  • 1995 実績報告書
  • 研究成果

    (23件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (23件)

  • [文献書誌] Ura H, et al.: "Cytotoxicity of simvastatin to pancreatic adenocarcinoma cells containing mutant rasgene" Jpn J Cancer Res. 85. 633-638 (1994)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 小原 剛, 他: "Farnesyl Trasnferase阻害剤によるヒト膵癌細胞とras形質転換細胞のアポトーシス誘導" Biotherapy. 10・3. 286-288 (1996)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] B.A.Ruggeri, et al: "Molecular pathology of primary and metastatic pancreatic lesions;Analysis of mutations and expression of the p53.mdm-2.and........" Cancer. 79・4. 700-716 (1997)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 首藤 龍人, 他: "膵癌におけるシスプラチンのアポトーシス誘導に及ぼすカフェインの効果" 膵臓. 21・4. 355-361 (1997)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 浦 等, 他: "膵癌細胞における蛋白farnesyl化によるアポトーシス誘導" 消化器癌の発生と進展. 9. 67-68 (1997)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ura H, et al: "Farnesylamine is selectively cytotoxicto pancreatic carcinoma cells and k-ras transformed fibroblast" Molecular Carcinogenesis. (in press). (1998)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ura H,et al.: "Cytotoxicity of simvastatin to pancreatic adenocarcinoma cells containing mutant ras gene." Jpn J Cancer Res. 85. 633-638 (1994)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Obara T,et al.: "Induction of apoptosis by farnesyl transferase inhibitors (FTIs) in human pancreatic carcinoma cells and ras-transformed fibroblasts." Biotherapy. 10 (3). 286-288 (1996)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] B.A.Ruggeri, et al.: "Molecular pathology of primary and metastatic pancreatic lesions ; Analysis of mutations and expression of the p53, mdm-2, and p21/WAF-1 genes in sporadic and familial lesions" Cancer. 79 (4). 700-716 (1997)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shudo R et al.: "Combined effect of caffein and cisplatin on the induction of apoptosis in pancreatic adenocarcinoma cell lines." J JPN PAN SOC. 21 (4). 355-361 (1997)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ura H,et al.: "Farnesylamine is selectively cytotoxic to pancreatic carcinoma cells and k-ras transformed fibroblast." Molecular Carcinogenesis. (in press). (1998)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] B.A.Ruggeri, et al: "Molecular pathology of primary and metastatic pancreatic lesions;Analysis of mutations and expression of the p53,mdm-2,and‥‥‥" Cancer. 79・4. 700-716 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] 首藤龍人, 他: "膵癌におけるシスプラチンのアポトーシス誘導に及ぼすカフェインの効果" 膵臓. 21・4. 355-361 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] 浦,等, 他: "膵癌細胞における蛋白farnesyl化によるアポトーシス誘導" 消化器癌の発生と進展. 9. 67-68 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Ura,H, et al: "Farnesylamine is selectively cytotoxic to pancreatic carcinoma cells and k-ras transformed fibroblast" Molecular Carcinogenesis. (in press). (1998)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Tanno,S, et al: "Proliferative potential and K-ras mutation in epithelial hyperplasia of the gallbladder in patients with anomalous pancreaticobiliary ductal…" Cancer. (in press). (1998)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] H.G.Huang,et a: "Molecular and immunohistochemical analysis of RB1 and cyclin D1 in human ductal pancreatic carcinomas and cell lines" Molecular Carcinogenesis. 15・2. 85-95 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] 小原剛,他: "Farnesyl transferase阻害剤によるヒト膵癌細胞とras形質転換細胞のアポトーシス誘導" Biotherapy. 10・3. 286-288 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Ura H et al: "Growth inhibition of pancreatic canscr cells by flavonoids" Japan J Cancer Chemotherapy. 20. 2083-2085 (1993)

    • 関連する報告書
      1995 実績報告書
  • [文献書誌] Ura H et al: "Antiproliferating effect of HMG-CoA reductase inhibitor on human pancreatic cancer cells" Japan J Cancer Chemotherapy. 20. 2247-2249 (1993)

    • 関連する報告書
      1995 実績報告書
  • [文献書誌] Zhang SY et al: "Immunohistochemical anlysis of p53 expression in human pancreatic carcinoma" Arch Pathol Lab Med. 118. 150-154 (1994)

    • 関連する報告書
      1995 実績報告書
  • [文献書誌] Ura H et al: "Cytotoxicity of simvastatin to pancreatic adenocarcinoma cells containing mutant ras gene" Jpn J Cancer Res. 85. 633-638 (1994)

    • 関連する報告書
      1995 実績報告書
  • [文献書誌] 小原 剛,他: "Farnesyl transferase 阻害剤によるヒト膵癌細胞とras形質転換細胞のアポトーシス誘導" Biotherapy. (発表予定). (1996)

    • 関連する報告書
      1995 実績報告書

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公開日: 1995-04-01   更新日: 2016-04-21  

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