| 研究概要 |
Caveolaeは細胞膜直下に存在する,直径50-100nmの小胞構造である.最近CaveolaeにInositol-glycan(IG)とdiacylglycerol(DAG)の前駆体であるPhosphatidylinositol-glycan(PIG)やPIGアンカー蛋白,チロシンキナーゼ,三量体,低分子G蛋白などシグナル蛋白が豊富に集族することが明らかになり,Caveolaeが細胞外から細胞内へシグナルを伝達するシグナル複合体機能を有することが明らかになった.我々は本研究においてインスリン作用発現におけるCaveolaeの役割を検討した.
我々は3T3-L1細胞にインスリンを加えるとインスリン受容体は細胞膜からCaveolaeへと速やかに移動し,それに平行してインスリン濃度依存的に遊離型PIGが減少,細胞内IGとDAGが増加することを発見した.PI-3キナーゼ,GLUT4,Cキナーゼzettaはインスリン非添加前はCaveolaeに存在し,インスリン刺激により速やかに細胞膜へ移行した.またCaveolaeのマーカー蛋白,Caveolinがインスリンにより特異的にチロシンリン酸化された.Caveolaeはインスリン作用発現に重要な細胞内trafficの場であることが明らかになった.インスリン抵抗性NIDDMモデル動物,KK-AYマウスおよびGKラットの脂肪細胞では,インスリン依存性のCaveolinチロシンリン酸化は著明に低下し,かつインスリン受容体のCaveolaeへのinternalizationの障害を認めた.以上の検討により,IGとDAGをセカンドメッセンジャーとするリン脂質シグナルの作用発現部位がCaveolaeであり,NIDDMのインスリン抵抗性にCaveolaeの機能異常が関与することが初めて明らかになった.
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