| 研究概要 |
臓器移植において術後感染症の予防・治療は拒絶反応・GvH対策と同様に重要な問題である。中でもサイトメガロウイルス(CMV)感染症は発症頻度・重症度からみて特に重要である。近年、臨床病理学的検討から移植後CMV感染症にはウイルス事体によるもの(網膜炎、腸炎など)と免疫病理学的機序によるもの(肺炎)の2つがあることが明かとなってきた。この免疫病理学的な発症機序を解明し、治療法を確立するのが本研究の目的である。申請者らはマウスCMV(MCMV)を6週齢のBALB/cマウスに接種すると接種4週後にはウイルスは唾液腺にのみ存在するが、この時、抗CD3抗体をマウスに1回投与し宿主T細胞を活性化すると、抗体投与24-48時間後にマウスが間質性肺炎で死亡ことを見いだし、これが免疫病理学的機序によるCMV間質性肺炎のモデルと考えた。この系を用いて平成7、8年度に以下の結果を得た。
1.抗CD3抗体投与によりMCMV持続感染マウスの肺において多量のサイトカイン(IL-2,IL-6,TNF-α,IFN-γ)が産生される。
2.このサイトカインにより誘導性一酸化窒素合成酵素(inducible nitric oxide synthetase,iNOS)が誘導され、その結果産生されるNOが間質性肺炎を引き起こす。
3.炎症を引き起こす直接の因子としてはNO+O_2→NOxの反応にて生成されるNOxが考えられた。
4.iNOS阻害剤を抗CD3抗体と同時に投与すると間質性肺炎は発症しなかった。
以上平成7、8年度の研究において、免疫病理学的機序によるCMV間質性肺炎発症の直接因子としては一酸化窒素が考えられた。即ち、MCMV持続感染マウスではウイルスによりプライムされた宿主T細胞が二次刺激(抗CD3抗体刺激)により多量のサイトカインを肺にて産生し、肺局所においてこのサイトカインが大量のNO産生を促し、このNOと肺の酸素から内因性のNOxが産性され、間質性肺炎が発症するものと考えられた。またはNOを標的とした間質性肺炎の治療の可能性を示した。
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