皮膚角質層脂質の流動性と経皮吸収促進剤の作用機構

• 研究課題/領域番号: 07672330
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 物理系薬学
• 研究機関: 新潟薬科大学
• 研究代表者: 北河 修治 新潟薬科大学, 薬学部, 教授 (00108911)
• 研究期間 (年度): 1995 – 1996
• 研究課題ステータス: 完了 (1996年度)
• 配分額: 2,300千円 (直接経費: 2,300千円); 1996年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円); 1995年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
• キーワード: 経皮吸収 / 吸収促進剤 / 角質層脂質 / ESR / Lーメントール / 構造活性相関 / 安息香酸誘導体 / 流動性 / メントール

研究概要

現在まで不明な点が多い、薬物の皮膚透過機構、各薬物の経皮吸収に有効な吸収促進剤の選択、吸収促進剤の作用機構等を明らかにする目的で、安息香酸のモノ、ジ、トリ置換体、パラヒドロキシ安息香酸アルキルエステル(パラベン)、フルオロウラシル誘導体についてのin vitroでの経皮吸収の構造活性相関について観察を行うとともに、吸収促進剤の作用と作用機構について検討を行った。モルモット背部摘出皮膚を用いた安息香酸誘導体の経皮吸収の構造活性相関の結果より、皮膚透過係数は薬物の油/水分配係数と分子量(分子サイズ)とによって律せられていることがわかった。また、吸収促進剤として15%エタノール、1%Lーメントール+15%エタノール、N-ドデシル-2-ピロリドンを加えて検討した結果、親水性薬物において、皮膚透過係数の著しい増加が見られ、透過係数の油/水分配係数への依存性が大きく減少した。また、エタノール、Lーメントールとエタノールを吸収促進剤系として用いた場合には、親油性薬物の透過係数が逆に減少することがわかった。
また、角質層脂質より構成されたリポソームを用い、スピンラベル法により脂質層の流動性の観察を行った結果、上述の吸収促進剤により脂質層の流動性が上昇すること、流動性の変化の程度と親水性薬物の皮膚透過係数の増加の程度とはよく対応していることがわかった。脂肪酸スピンラベルをモルモット摘出皮膚に添加し、ESRスペクトルの観察を行った場合、運動性なる二つの相の存在を示すシグナルが検出されるが、親水性薬物の皮膚透過を著しく促進する促進剤系であるLーメントールとエタノールの添加により、二つのシグナルのうち異方性に富む成分が消失することがわかった。これらの結果よりこの吸収促進剤系は角質層脂質の流動性を著しく増大させることにより、親水性薬物の吸収促進作用を示すことが結論された。