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骨髄性白血病に対する分化誘導療法-新しいストラテジーの確立

研究課題

研究課題/領域番号 07672380
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 生物系薬学
研究機関東京理科大学

研究代表者

武田 健  東京理科大学, 薬学部, 教授 (80054013)

研究期間 (年度) 1995 – 1997
研究課題ステータス 完了 (1997年度)
配分額 *注記
2,300千円 (直接経費: 2,300千円)
1997年度: 600千円 (直接経費: 600千円)
1996年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
1995年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
キーワードヒト骨髄性白血病細胞 / レチノイン酸 / GM-CSF / 分化誘導 / 顆粒球 / がん遺伝子 / 細胞周期 / Bcl-2 / bcl-2 / ヒト骨髄性白血病 / サイトカイン / 細胞死 / レチノイン酸誘導体
研究概要

トランス型のレチノイン酸(all-trans retinoic acid;ATRA)が急性前骨髄球白血病(APL)患者に著効を示すことが明らかとなり分化誘導療法に光明を与えることになったが、その有効性はAPLに限局されており、患者数の多い骨髄芽球、単芽球の分化段階にある白血病に対しては、ATRAを含め有効な分化誘導剤は開発されていない。本研究では急性骨髄性白血病に対する分化誘導療法の新しいストラテジーを確立することを目的としてin vitro培養系でヒト骨髄性白血病細胞ML-1を顆粒球方向へ分化誘導することを試みた。その結果レチノイン酸とGM-CSFを併用すると顆粒球の特徴である分葉核あるいは棹状核をもった細胞が多数出現し、顆粒球がもつ表面抗原(CD15)が現われた。この時、C-mycやmybなどのがん遺伝子の発現が24時間以内に著しく低下し、DNA合成活性が著しく低下した。またアポトーシスを抑制するbcl-2遺伝子の発現が低下し、一週間後にはほとんど消失した。新規レチノイド誘導体Am80、Re80はGMCSF存在下ATRAより低い濃度で分化を誘導した。レチノイドシナージストのHX600はGM-CSFとATRAとの3者との併用で相乗効果を示した。分化課程における細胞周期関連遺伝子の発現変動を解析した。細胞周期制御の中心的役割を持つpRbが活性型の非リン酸化タイプに変換することが明らかになった。Cyclin D3とcdc25Aの発現が減少した。一方、7種のcdkインヒビターの発現変動は認められなかった。この分化課程にはcyclin D3、cdc25Aの発現抑制とpRbの活性化が関与している可能性が示唆された。レチノイン酸とGM-CSF併用でテロメラ-ゼ活性が相乗的に抑制され、6日後には活性がほとんど消失した。以上の結果より、ヒト骨髄性白血病細胞ML-1はレチノイン酸とGM-CSF併用で顆粒球方向に分化誘導され、様々な点で悪性度が低下することが示唆された。

報告書

(4件)
  • 1997 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1996 実績報告書
  • 1995 実績報告書
  • 研究成果

    (27件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (27件)

  • [文献書誌] Oka,Y.et al.: "Retinoic acid combined with GM-CSF induces morpho-logical changes with segmented nuclei in human myeloblastic leukemia ML-1 cells"Anticancer Res.. 17. 1951-1956 (1997)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Fuaki,F.et al.: "Indentification of the anti-adhesive site burried within the heparin-binding domain of fibronectin"J.Biochem.. 121. 189-192 (1997)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Itayasu,T.,et al.: "Phorbol ester induces differentiation of human prostatic cancer cell line TSU-Prl into cells with characteristics of microglia"Anticancer Res.in press. (1998)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kubota,K.et al.: "Tumor necrosis factor and lymphotoxin stimulate human myeloblastic leukemia cell(ML-1) invasion through a reconstituted basement membrane(matrigel)"Cancer Letters. 98. 233-240 (1996)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 土屋悟 他: "リンホトキシン-β〜その生理的役割"臨床免疫. 28. 1474-1479 (1996)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kuroda,K.et al.: "Novel muteins of human tumor necrosis factor with potent antitumor activity and less lethal toxicity in mice"Int.J.Cancer. 63. 152-157 (1995)

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      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 武田鍵: "サイトカイン最新動向"医歯薬出版. 235 (1995)

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      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 武田鍵: "サイトカインのすべて"科学評論社. 616 (1995)

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      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Oka, Y. and Takeda, K.: "Retinoic acid combined with GM-CSF induces morphological changes with segmented nuclei in human myeloblastic leukemia ML-1 cells."Anticancer Res.. 17. 1951-1956 (1977)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Fukai, F., Hasebe, S., Ueki, M., et al: "identification of the anti-adhesive site buried with the heparin-binding domain of fibronectin"J. Biochem.. 121. 189-192 (1997)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Itayasu, T., Shimizu, T., and Takabe, K.: "Phorbol ester induces differentiation of a human prostatic cancer cell line TSU-Pr1 into cells with characteristics of microglia."Anticancer Res.. (in press).

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    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kubota, S., Takeda, K., Yamada, T., et al.: "Tumor necrosis factor and lymphotoxin stimulate human myeloblastic leukemia cell (ML-1) invasion through a reconstituted basement membrane (matrigel) with concomitant induction of 92 kDa gelatinase secretion."Cancer letters. 98. 232-240 (1996)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kuroda, K., Miyata, K., Kawagoe, T., Nishimura, K., Shikama, H., Takeda, K., and Kato, M.: "Novel muteins of human tumor necrosis factor with potent antitumor activity and less lethal toxicity in mice."Cancer J.. 63. 1474-1477 (1995)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takeda, K.: "TNF and Lymphotoxin"IGAKUNOAYUMI. 174. 1104-1108 (1995)

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      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takeda, K: "Lymphotoxin in Cytokines"RINSHO-MENEKI. 27. 269-276 (1995)

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      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Oka,Y.et al.: "Retinoic acid combined with GM-CSF induces morpho-logical changes with segmented muclei in human myeloblastic leukemia ML-1 cells." Anticancer Res.17. 1951-1956 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Fuaki,F.et al.: "Identification of the anti-adhesive site burried within the heparin-binding domain of fibronectin." J.Biochem.121. 189-192 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Itayasu,T., et al.: "Phorbol ester induces differentiation of human prostatic cancer cell line TSU-Prl into cells with characteristics of microglia." Anticancer Res.in press.

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Kubota,K.: "Tumor necrosis factor and lymphotoxin stimulate human myeloblastic leukemia cell (ML-1) invasion through a reconstituted basement membrane (matrigel)" Cancer Letters. 98. 233-240 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Fuaki,F.: "Identification of the anti-adhesive site burried within the hepar in-binding domain of fibronectin." J.Biochem.121. 189-192 (1997)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Oka,Y.: "Retinoic acid combined with GM-CSF induces morpho-logical changes with segmented nuclei in human myeloblastic leukemia ML-1 cells." Anticancer Res.17(印刷中). (1997)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] 土屋 悟: "リンホトキシン-β〜その生理的役割は?" 臨床免疫. 28. 1474-1479 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Takeda,K.: "Novel muteins of human tumor necrosis factor with potent antitumor activity and less lethal toxicity in mice." Int. J. Cancer. 63. 152-157 (1995)

    • 関連する報告書
      1995 実績報告書
  • [文献書誌] Takeda,K.: "Tumor necrosis factor and lymphotoxin stimulate human myeloblastic leukemia cell (ML-1) invasion through a reconstituted basement membrane (matrigel) with comcomitant induction of 92 kDa gelatinase secretion." Cancer Letters. (in press).

    • 関連する報告書
      1995 実績報告書
  • [文献書誌] 武田 健: "TNFとリンホトキシン" 医学のあゆみ. 174. 1104-1108 (1995)

    • 関連する報告書
      1995 実績報告書
  • [文献書誌] 武田 健: "リンホトキシン" 臨床免疫「サイトカインのすべて」. 27. 269-276 (1995)

    • 関連する報告書
      1995 実績報告書
  • [文献書誌] 土屋 悟、武田 健: "リンホトキシン-β〜その生理的役割は?" 臨床免疫. (印刷中).

    • 関連する報告書
      1995 実績報告書

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公開日: 1995-04-01   更新日: 2016-04-21  

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