| 研究課題/領域番号 |
07672402
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
生物系薬学
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| 研究機関 | 神戸学院大学 |
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研究代表者 |
五十嵐 一雄 神戸学院大学, 薬学部, 助教授 (80098467)
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| 研究期間 (年度) |
1995 – 1997
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| 研究課題ステータス |
完了 (1997年度)
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| 配分額 *注記 |
2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
1997年度: 300千円 (直接経費: 300千円)
1996年度: 500千円 (直接経費: 500千円)
1995年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
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| キーワード | ハロペリドール / 抗精神病薬 / 神経毒性 / CYP3A / カチオン性代謝物 / ペルオキシゲナーゼ / 脳内移行 / MPP^+様代謝物 / パーキンソン病 / ペルオキシダーゼ / 脳内代謝反応 / P450 / 脳組織内移行 / 薬物代謝酵素 / 肝 / 神経毒性代謝物 |
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| 研究概要 |
我々は抗精神病薬ハロペリドール(HP)の長期投与時にみられる遅延性ジスキネージアやパーキンソニズムなどの神経毒性発現と関連するカチオン性代謝物生成(HPP^+)に関与する薬物代謝酵素系について検討した。ラット肝ミクロソームを用いてカチオン性代謝物(HPP^+)生成反応を検討した結果、この反応はNADPH依存性の薬物代謝反応であり、基質HPからHPP^+生成には肝臓内CYP3A分子種が関与し、HPの脱水化合物HPTPを基質とした反応には肝臓内CYP3AおよびCYP2D分子種が関与している事を明らかにした。次に脳組織におけるHPのHPP^+生成反応を検討した結果、その生成活性は脱水化合物HPTPより低いが、NADPH非依存性の酵素反応により代謝物HPP^+が生成されることを明らかにした。さらにこの生成反応はペルオキシトにより促進されることから、脳内ペルオキシゲナーゼが関与していることを明らかにした。またHP投与後、脳組織内HPP^+濃度は連用により増加する傾向を示した。この脳組織におけるHPP^+濃度の増加について、脳マイクロダイアリシス法を用いて、HPP^+の脳組織内移行について検討した。HPP^+の腹腔内投与後、脳組織透析外液中にHPP^+を検出されることから、HPの代謝物HPP^+の一部は脳組織内に移行されることが示唆された。次に代謝物HPP^+の神経毒性について、脳組織内チロシン水酸化酵素活性やトリプトファン水酸化活性を測定し、ドーパミン生合成やセロトニン生合成に対する影響について検討した。その結果、これらの酵素活性を代謝物HPP^+が阻害することより、ドーパミン神経やセロトニン神経に対し影響を与えることが示唆された。
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