| 研究課題/領域番号 |
07672472
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
応用薬理学・医療系薬学
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| 研究機関 | 北里大学 |
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研究代表者 |
馬嶋 正隆 北里大学, 医学部・薬理学, 教授 (70181641)
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| 研究期間 (年度) |
1995 – 1997
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| 研究課題ステータス |
完了 (1997年度)
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| 配分額 *注記 |
2,500千円 (直接経費: 2,500千円)
1997年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
1996年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
1995年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
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| キーワード | Kinin / Kallikrein / Kidney / Kininase / nyperkension / natriuresis / potassium / ion channel / kininase / kinin / kidney / hypertensiun / Ion channel / ATP sensitive potassium channel / ラット / 尿 / キンナーゼ / ナトリウム / 高血圧 / DOCA / 食塩 / キニン / キニナーゼ / キニノゲン / カルボキシペプチダーゼY / エベラクトンB / アンギオテンシンII |
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| 研究概要 |
1)ラット尿中キニナーゼは、血中のそれと全く異なり、carboxypeptidase Y-likekininaseとneutral endopeptidaseであることが判明しているが、それぞれのキニン分解酵素のebelactoneBとthiorphanを、ラット高血圧モデルに長期間にわたり投与した。その結果、ebelactone B投与で高血圧の発症が完全に抑制された。その際には、心重量の減少、体内ナトリウムの貯留の解消、髄液・赤血球内ナトリウムレベルの低下が認められた。高血圧予防という新しい概念の抗高血圧薬のシ-ドコンパウンドになる可能性があることが判明した。
2)上記のモデルに、リポゾーム化したcarboxypeptidase Y-like kininaseのアンチセンスオリゴヌクレオチドを、腎選択的にターゲッティングし、血圧と腎電解質の排泄を、経時的に測定した。処置後、アンチセンスオリゴを投与した例で、ランダマイズドコントロールオリゴ投与例に比べて血圧の低下が認められた。それに伴って、尿中ナトリウム排泄の増大が確認された。ジーンターゲッティングの高血圧治療への応用が考えられる。
3)血中カリウムイオンを極くわずかでも増大させると、尿中カリクレイン分泌が増大することが判明しているので、カリウムイオンレベルをセンスするなんらかの機構が存在することが想定された。その機構の一つとして、ATP-sensitiveカリウムチャンネルが分泌に関与する可能性が判明した。グリベンクラミドのようなATP-sensitiveカリウムチャンネルブロッカーを使うと、カリクレイン分泌が高まる。尿細管細胞がゆっくりとした脱分極を起こして、細胞内カルシウムイオンを増大させ、分泌のためのサイトスケルトンの収縮のもたらすものと推定された。
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