| 研究概要 |
脳内ヒスタミン神経系のいくつかの生理機能は,他の神経系の神経終末上にプレシナプティックヘテロレセプターとして存在するH3-受容体を介してそれらの神経系の活動性が調節されて発現するという作業仮説を証明するため実験を開始した.まず,脳微小透析法と多種目神経化学分析装置を用い,H3-受容体リガンドの脳内神経伝達物質動態への作用を検討し,セロトニン神経系の代謝回転が影響を受けることを明らかにした.その経過にH3-受容体の遮断薬として最も一般的に用いられているチオペラミドが,H3-受容体遮断以外の作用をもつことを見い出し,まずその機構を明らかにすることにした.そして,チオペラミドはカルシウム非依存性にGABA遊離を直接促進させることから,GABAトランスポーターに対する阻害作用によるものと結論づけた.これまで、チオペラミドはヒスタミンH3受容体遮断薬の標準薬として多くの研究に用いられ、その薬理作用は脳内のヒスタミン遊離を増加した結果として説明され、脳内ヒスタミンの生理的意義を探るため用いられてきたが,この結果から,これまでの報告されているチオペラミドの中枢薬理作用がヒスタミンH3受容体遮断によるものだけでなく、GABA遊離の関与も考える必要があり,全てのデータについて再検討する必要があると考えられた。
また,H3-受容体リガンドの治療薬としての可能性を深る目的で,麻酔深度におよぼす影響および動揺病の予防効果について動物実験を行った.H3-受容体遮断薬により脳内ヒスタミン遊離を増強させたときの麻酔深度への影響を調べたが,チオペラミドの場合,所期の効果が観察できなかった.これは,前述のチオペラミドのGABA遊離促進効果によりマスクされたものと結論づけ,より特異性の高い薬物で再検討することとした.動揺病予防については,H3-遮断薬の投与が有効であることが分かった.
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