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細胞の増殖・分化・死のシグナル伝達機構

研究課題

研究課題/領域番号 07CE2006
研究種目

COE形成基礎研究費

配分区分補助金
研究機関大阪大学

研究代表者

祖父江 憲治  大阪大学, 医学系研究科, 教授 (20112047)

研究分担者 長田 重一  大阪大学, 医学系研究科, 教授 (70114428)
中村 敏一  大阪大学, 医学系研究科, 教授 (00049397)
平野 俊夫  大阪大学, 医学系研究科, 教授 (40136718)
米田 悦啓  大阪大学, 医学系研究科, 教授 (80191667)
辻本 賀英  大阪大学, 医学系研究科, 教授 (70132735)
研究期間 (年度) 1995 – 1999
研究課題ステータス 完了 (1999年度)
配分額 *注記
1,070,000千円 (直接経費: 1,070,000千円)
1999年度: 380,000千円 (直接経費: 380,000千円)
1998年度: 360,000千円 (直接経費: 360,000千円)
1997年度: 330,000千円 (直接経費: 330,000千円)
キーワードカルデスモン / インターロイキン-6(IL-6) / 肝細胞増殖因子(HGF) / Fas因子 / bc1-2 / 核輸送 / 低分子暈型G蛋白質 / 細胞死 / 低分子量型G蛋白質
研究概要

祖父江は、平滑筋細胞形質がPI3キナーゼ/PKB(Akt)系とERKおよびp38MAPキナーゼ系の力のバランスにより決定されることを明らかにしたが、さらにこれらシグナル伝達系支配下にNkx-3.2,SRF,GATA6の3転写因子によるα1インテグリン遺伝子の平滑筋細胞特異的転写制御機構を解明した。また、mGluR1のシナプスへのターゲッティングに、シナプス後肥厚部に局在するPSD-Zip45が関与していることを証明した。
平野は、サイトカイン受容体gp130を介する細胞の増殖、生存シグナルにはSTAT3が重要な役割を果たしていることを昨年までに明らかにしたが、今年度はSTAT3の標的遺伝子として、c-myc,pim1/2を同定しこれらが協調して作用していることを示した。またpimの標的遺伝子としてVCPをみつけた。さらにgp130のシグナル特異的変異gp130発現マウスを作製し、STAT3とSHP2を介するシグナルが生体内で正と負に作用していることを証明した。
アポトーシスは染色体DNAの切断をともなっている。この過程にはカスパーゼによって活性化されるDNase(CAD)とその阻害たんぱく質(ICAD)が関与している。長田は、CAD,ICADの組換え蛋白質を合成し,CADは高い比活性を持つDNaseであること,ICADはCADの阻害因子としてばかりでなく、CADが合成される際,シャペロンとして作用することを示した。一方,カスパーゼ切断部位に変異を持つICADのトランスジェニクマウスの解析から、アポトーシスをおこした細胞をマクロファージが取り込み、そのDNAを分解しうることも示した。
米田は、Wnt/Winglessのシグナル伝達に重要な役割を果たす分子であるβ-cateninが、それ自身が持つ核膜孔複合体への結合能によって核へ移行し、その移行はRanに依存しない、新たな輸送経路であることを明らかにした。また、小胞体膜から核への情報伝達に関わる分子である SREBPが、アダプター分子を介することなく、importin-βに直接結合して輸送されることを証明した。さらに、importin-βのN末端側約半分の単独の結晶構造解析に初めて成功した。
倉智は、細胞生理に密接に連関するKチャネル(Kir)の局在について、Kir3.2は黒質ドーパミン神経樹状突起の後シナプス膜に局在すること、PDZ蛋白質がその局在に関与し得ること、さらにPDZ蛋白質はチャネルの活性制御も行うこと、脳下垂体で分泌小胞上のKir3.1/Kir3.4は分泌時に細胞膜へ移行し、機能すること、上皮細胞に発現するKir4.1は細胞により異なる極性に分布することを明らかにした。
辻本は、Bcl-2ファミリーたんぱくのミトコンドリアにおける機能ターゲットとして、外膜チャネルであるVDACを同定し、細胞死促進因子Bax/BakはVDACの開孔を通しシトクロムc遊離を誘導し、細胞死抑制因子Bcl-xLはVDACを閉孔することを示した。また、アポトーシスの実行過程の解析から、アポトーシスを特徴づける核クロマチン凝縮を誘導する新規因子Acinusを単離同定し、その機能解析を行った。
高井は、Rhoファミリー低分子量G蛋白質(Cdc42、Rac、Rho)の活性化機構と作用機構を明らかにすると共に、RhoファミリーとRabファミリー低分子量G蛋白質が協調的に作用して、細胞の運動と接着を制御することを見出した。また、Racによって制御されている新しい細胞間接着系NAP系が、カドヘリン.カテニン系の局在を制御し、上皮細胞の接着装置複合体の形成や維持に必須であることを明らかにした。
宮坂は、リンパ節へのリンパ球ホーミングを媒介する血管 HEVに特異的に発現する遺伝子の同定に成功した。また、リンパ球ホーミングを媒介する接着分子L-セレクチン、CD44の新規リガンドとして特殊なプロテオグリカン、バースカンを同定し、この分子間相互作用がL-セレクチン、CD44の糖鎖認識ドメインとバーシカン上のグリコサミノグリカン鎖を介するものであることを初めて明らかにした。
中村は、HGF gene therapyによりHGFが肝線維症/肝硬変の治療に有効であることを確認した。HGFが心筋の急性傷害に対する保護・修復因子であることを明らかにした。HGFは糖尿病ならびに糖尿病性腎症に対してもその発症・進行を抑制する効果をもつことを示した。また、HGFアンタゴニスト活性と血管新生阻害活性を合わせ持つHGF断片NK4はin vivoにおけるヒト膵癌の増殖・転移能を著名に抑制することを明らかにした。

報告書

(2件)
  • 1999 実績報告書
  • 1997 実績報告書
  • 研究成果

    (108件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (108件)

  • [文献書誌] Nishida W. et al.: "Smooth muscle cell-specific transcription of α1 integrin gene mediated by Nkx3.2, SRF, and GATA6."EMBO.J.. (in press). (2000)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Tadokoro,S. et al.: "Involvement of unique leucine-Zipper motif of PSD-Zip45 (Homer 1c/vesl-1L) ingroup 1 metabotropic glutamate receptor clustering."Proc.Natl.Acad.Sci.USA.. 96. 13801-13806 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Hayashi,K. et al.: "Changes in the balance of phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B (Akt) and the mitogen-activated protein kinases (ERK/p38MAPK) determine the phenotype of visceral and vascular smooth muscle cells"J.Cell.Biol.. 145. 727-740 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Saga,H. et al.: "Phenotype-dependent expression of α-smooth muscle actin in visceral smooth muscle cells."Exp.Cell.Res.. 247. 279-292 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Yamada,Y. et al.: "Modulation of the channel activity of the e2/z1-subtype of N-Methyl D-Aspartate Receptor by PSD-95"J.Biol.Chem.. 247. 6647-6652 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Sobue,K. et al.: "Expressional regulation of smooth muscle cell-specific genes in association with phenotypic modulation."Mol.Cell.Biochem.. 190. 105-118 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Itoh,M. et al.: "A role of Gab1 for heart, placenta, and skin development, and growth factors- and cytokine-induced ERK MAP kinase activation."Mol.Cell.Biol.. (in press). (2000)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Tanaka,H. et al.: "GATA-1 blocks IL-6-induced macrophage differentiation and apoptosis through the sustained expression of cyclin D1 and Bcl-2 in a murine myeloid cell line M1."Blood. 95. 1264-1273 (2000)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Ohtani,T. et al.: "Dissection of signaling cascades through gp130 in vivo : Reciprocal roles for STAT3- and SHP2-mediated signals in immune responses."Immunity. 12. 95-105 (2000)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Shirogane,T. et al.: "Synergistic roles for Pim-1 and c-Myc in STAT3-mediated cell cycle progression and anti-apoptosis."Immunity. 11. 709-719 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Fekany,K. et al.: "The zebrafish bozozok locus encodes Dharma, a homeodomain protein essential for induction of gastrula organizer and dorsoanterior embryonic structures."Development. 126. 1427-1438 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Kiuchi,N. et al.: "STAT3 is required for the gp130-mediated full activation of the c-myc gene."J.Exp.Med.. 189. 63-73 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Ueki,T. et al.: "Hepatocyte growth factor gene therapy of liver cirrhosis in rats."Nat.Medicine.. 5. 226-230 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Tahara,M. et al.: "Hepatocyte gowth factor leads to recovery from alcohol-induced fatty liver in rats."J.Clin.Invest.. 103. 313-320 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Sun,W. et al.: "Differential expression of hepatocyte growth factor and its receptor, c-Met in the rat retina during development."Brain Res.. 851. 46-53 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Matsumoto,K. et al.: "Prevention of renal damage by Angiotensin II blockade, accompanied by increased renal hepatocyte growth factor in experimental hypertensive rats."Hypertension.. 34. 279-284 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Sumi,T. et al.: "Cofilin phosphorylation and actin cytoskeletal dynamics regulated by Rho-and Cdc42-activated LIM-kinase2."J.Cell.Biol.. 147. 1519-1532 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Kawano,Y. et al.: "Phosphorylation of myosin-binding subunit (MBS) of myosin phosphatase by Rho-kinase in vivo."J.Cell.Biol.. 147. 1023-1037 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Tamada,K. et al.: "Ni,J.,and Chen,L.: Modulation of T cell-mediated immunity in tumor and graft versus host disease models through LIGHT costimulatory pathway."Nat.Med.. (in press). (2000)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] McIloy,D. et al.: "An auxiliary mode of apoptotic DNA fragmentation provided by phagocytes."Genes & Develop.. (in press). (2000)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Yokoyama,H. et al.: "A novel activation mechanism of caspase-activated DNase from Drosophila melanogaster."J.Biol.Chem.. (in press). (2000)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Sakahira,H. et al.: "Specific chaperone-like activity of inhibitor of caspase-activated DNase for caspase-activated DNase."J.Biol.Chem.. (in press). (2000)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] McIloy,D. et al.: "Involvement of caspase 3-activated DNase in internucleosomal DNA cleavage induced by diverse apoptotic stimuli."Oncogene. 18. 4401-4408 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Nagata,S.: "Fas ligand-induced apoptosis."Annu.Rev.Genetics.. 33. 29-55 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Shimizu,S. et al.: "Electrophysiological study of a novel large pore formed by Bax and VDAC, which is permeable to cytochrome c."J.Biol.Chem.. (in press). (2000)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Shimizu,S. et al.: "BH4 domain of anti-apoptotic Bcl-2 family members closes VDAC, and inhibits apoptotic mitochondrial changes and cell death."Proc.Natl.Acad.Sci.USA.. (in press). (2000)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Shimizu,Y. et al.: "Pro-apoptotic BH3-only Bcl-2 family members induce cytochrome c release, but not mitochondrial membrane potential loss, and do not directly modulate VDAC activity."Proc.Natl.Acad.Sci.USA.. 97. 577-582 (2000)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Sahara,S. et al.: "Acinus is a caspase-3-activated protein required for apoptotic chromatin condensation."Nature. 401. 168-173 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Shimizu,S. et al.: "Bcl-2 family proteins regulate the release of apoptogenic cytochrome c by the mitochondrial channel VDAC."Nature. 399. 483-487 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Imazu,T. et al.: "Bcl-2/E1B 19 kDa-interacting protein 3-ike protein (Bnip3L) interacts with Bcl-2/Bcl-xL and induces apoptosis by altering mitochondrial membrane permeability."Oncogene. 18. 4523-4529 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Kitamura,H. et al.: "Tertiapin potently and selectively blocks muscarinic K+ channels in rabbit cardiac myocytes."J.Pharm.Exp.Therapeutics. (in press). (2000)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Shindo,T. et al.: "MCC-134, a novel vascular refaxing agent, is an inverse agonist for the pancreactic type of ATP-sensitive K+ channel."J.Pharm.Exp.Therapeutics. 292. 131-135 (2000)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Hibino,H. et al.: "Anchoring proteins confer G protein sensitivity to an inwardly rectifying K+ channel through the GK domain."EMBO.J.. 19. 78-83 (2000)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Repunte,VP. et al.: "Extracellular links in Kir subunits control the unitary conductacne of SUR/Kir6.0 ion channels."EMBO.J.. 18. 3317-3324 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Morishige,K. et al.: "Secretagogue-induced exocytosis recruits G protein-gated K+ channels to plasma membrane in endocrine cells."J.Biol.Chem.. 274. 7969-7974 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Inanobe,A. et al.: "Characterization of G protein-gated K+ channels composed of Kir3.2 subunits in substantia nigra."J.Neurosci.. 19. 1006-1017 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Iizuka,T. et al.: "Stage-specific expression of mucosal addressin cell adhesion molecule-1 during embryogenesis in rats."J.Immunol.. (in press). (2000)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Ishiwatari,H. et al.: "Requirements for signal delivery through CD44: Analysis using CD44-Fas chimeric proteins."J.Immunol.. 163. 1258-1264 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Izawa,D. et al.: "Expression profile of active genes in mouse lymph node high endothelial cells"Int.Immunol.. 11. 1989-1997 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Pabst,R. et al.: "More than an interaction of lymphocytes with endothelial cells of the high endothelial venules via adhesion molecules."The Immunologist.. 7. 1-2 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Kawashima,H. et al.: "Identification and characterization of ligands for L-selectin in the kidney. I, Versican, a large chondroitin sulfate proteoglycan, is a ligand for L-selectin."Int.Immunol.. 11. 393-405 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Hiraoka,N. et al.: "A novel, high endothelial venule-specific sulfotransferase expresses 6-sulfo sialyl Lewisx, an L-selectin ligand displayed by CD34."Immunity.. 11. 79-89 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Haraguchi,T. et al.: "Live fluorescence imaging reveals early recruitment of emerin, LBR, HP1β and RanBP2 to reforming functional nuclear envelope."J.Cell.Sci.. (in press). (2000)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Hieda,M. et al.: "A monoclonal antibody to the C-terminal acidic portion of Ran inhibits both the recycling of Ran and nuclear protein improt in living cells."J.Cell.Biol.. 144. 645-655 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Yokoya,F. et al.: "β-Catenin can be transported into the nucleus in Ran-unassisted manner."Mol.Biol.Cell.. 10. 1119-1131 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Nagoshi,E. et al.: "Nuclear import of sterol regulatory element-binding protein-2, a basic helix-loop-helix-leucine zipper (bHLH-Zip)-containing transcription factor occurs through the direct interaction of importin β with HLH-Zip."Mol.Biol.Cell.. 10. 2221-2233 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Takagi,M. et al.: "Chmadrin : a novel Ki-67 antigen-related perichromosomal protein possibly implicated in higher order chromatin structure."J.Cell.Sci.. 112. 2463-2472 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Kose,S. et al.: "β-Subunit of nuclear pore-targeting complex (importin-β) can be exported from the nucleus in a Ran-independent mannor."J.Biol.Chem.. 274. 3946-3952 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Satoh-Horikawa,K. et al.: "Nectin-3: A new member of immunoglobulin-like cell adhesion molecules that shows homophilic and heterophilic cell-cell adhesion activities."J.Biol.Chem.. (in press). (2000)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Kawabe,H. et al.: "nArgBP2, a novel neural member of Ponsin/ArgBR2/Vinexin family that interacts with Synapse-associated protein 90/postsynaptic density-95-associated protein (SAPAP)."J.Biol.Chem.. 274. 30914-30918 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Mammoto,A. et al.: "Rab11BP/Rabphilin-11: A downstream targer of rab11 small G protein implicated in vesicle recycling."J.Biol.Chem.. 274. 25517-25524 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Umikawa,M. et al.: "Association of frabin with the actin cytoskeleton is essential for microspike formation through activation of Cdc42 small G protein."J.Biol.Chem.. 274. 25197-25200 (1999)

    • 関連する報告書
      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Ikeda,W. et al.: "Afadin : A key molecule essential for structural organization of cell-cell junctions of polarized epithelia during embryogenesis."J.Cell.Biol.. 146. 1117-1132 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Fujiwara,T. et al.: "Bnilp regulates microtubule-dependent nuclear migration through the actin cytoskeleton in Saccharomyces cerevisiae."Mol.Cell.Biol.. 19. 8016-8027 (1999)

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      1999 実績報告書
  • [文献書誌] Kashiwada K.et al.: "Coordinate expression of a-tropomyosin and caldesmon isoforms in association with phenotypic mudulation of smooth muscle cells." J.Biol.Chem.272. 15396-15404 (1997)

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  • [文献書誌] Saga H.et al.: "Paradoxical expression of α-smooth muscle actin in visceral and vascular smooth muscle cells in their phenotype-dependent manner." Exp.Cell Res.in press. (1998)

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      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Obata H.et al.: "Smooth muscle cell phenotype-dependent transcriptional regulation of the α1 integrin gene." J.Biol.Chem.272. 26643-26651 (1997)

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      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Sobue K et al.: "Phenotype-dependent gene regulation of smooth muscle,cell-specific cytoskeletal proteins." Mol.Cell.Biol.(in press). (1998)

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      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Hayashi K.et al.: "IGF-I generating signalling mediated by phosphatidylinositol 3-kinase and Akt(protein kinase B)is essential for maintainig a differentiated phenotype of smooth muscle cells." EMBO J.(in press). (1998)

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  • [文献書誌] Nishida W.et al.: "Recruitment of Bagpippe homologue(homeobox protein)in SRF-dependent transcription of smooth muscle cell-specific genes." Proc.Natl.Acad.Sci.USA. (in press). (1998)

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  • [文献書誌] Fujitani Y.et al.: "An alternative pathway for STAT activation that is mediated by the direct interaction between JAK and STAT." Oncogene. 14. 751-761 (1997)

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  • [文献書誌] Takahashi-Tezuka,M.et al.: "Tec tyrosine kinase links the cytokine receptors to PI-3 kinase probably through JAK." Oncogene. 14. 2273-2282 (1997)

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  • [文献書誌] Ihara S.et al.: "Dual control of neurite outgrowth by STAT3 and MAP kinase in PC12 cells stimulated with interleukin-6." EMBO J.16. 5345-5352 (1997)

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  • [文献書誌] Shimozaki K.et al.: "Involvement of STAT3 in the granulocyte colony stimulating factor-induced differentiation of myeloid cells." J.Biol.Chem.(in press). (1998)

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  • [文献書誌] Amato S.et al.: "Transcriptional regulation of the junB gene in B lymphocytes : role of protein kinase A and a membrane immunoglobulin-regulated protein phosphatase." J.Immunol.159. 4676-4685 (1997)

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  • [文献書誌] Hirano T.: "Interleukin 6 and its receptor : Ten years later." Int.Reviews of Immunology. (in press). (1998)

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  • [文献書誌] Nagata,S.: "Apoptosis by death factor." Cell. 88. 355-365 (1997)

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  • [文献書誌] Kondo T.et al.: "Essential roles of the Fas ligand in the development of hepatitis." Nature Med.3. 409-413 (1997)

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  • [文献書誌] Tanaka M.et al.: "Lethal effect of recombinant human Fas ligand in mice pretreated with Propionibacterium Acnes." J.Immunol.158. 2303-2309 (1997)

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      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Ishiwatari-Hayasaka,H.et al.: "Induction of cell death by chimeric L-selectin-Fas receptors." Int.Immunol.9. 627-635 (1997)

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公開日: 1997-04-01   更新日: 2016-04-21  

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