研究課題/領域番号 |
07J01621
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研究種目 |
特別研究員奨励費
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配分区分 | 補助金 |
応募区分 | 国内 |
研究分野 |
生物系薬学
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研究機関 | 東京大学 |
研究代表者 |
田中 浩 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 特別研究員(DC2)
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研究期間 (年度) |
2007 – 2008
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研究課題ステータス |
完了 (2007年度)
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配分額 *注記 |
1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
2007年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
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キーワード | がん / 耐性 / シグナル伝達 / アポトーシス |
研究概要 |
代表者は、がん細胞におけるTRAIL誘導性細胞死の解明を目的として、質量分析を用いTRAIL受容体の新規結合タンパク質PRMT5を見出した。このPRMT5はTNFRスーパーファミリーの中でもTRAIL受容体であるDR4/DR5と選択的に結合した。PRMT5を標的とするsiRNAを導入した各種がん細胞ではTRAILによる細胞毒性が増加したが、正常線維芽細胞株では感受性化は認められなかった。また、PRMT5を安定発現するHCTIl6細胞を樹立したところ、TRAILへの耐性を示した。以上より、がん細胞においてPRMT5はTRAILが誘導する細胞死を抑制していることが明らかになった。さらに、PRMT5ノックダウン時にはTRAILが誘導するlkappaBalpha分解が阻害されることを見出した。このlkappaBalpha分解阻害は、上流のIKK複合体のキナーゼ活性抑制に起因することと、TNF処理時には見られず、TRAIL刺激選択的であることが示唆された。次に、IkappaBalphaの下流に位置するNF-kappaBの活性化を定量した。TRAILによるNF-kappaB活性化はPRMT5ノックダウンにより顕著に減弱したが、 TNF刺激では大きな変化は見られなかった。さらに、PRMT5をノックダウンしたHT1080細胞にGFPタグを付加した活性化型のIKKbetaを遺伝子導入したところ、活性化型IKKbetaの発現はTRAILによるアポトーシスを大幅に減少させた。これらの結果から、PRMT5はNF-kappaBの活性化を介してTRAILによるアポトーシスを阻害していることが考えられる。TRAILの臨床応用を進める上では、一部のがん細胞が示す耐性の克服が大きな課題となる。本研究の成果から、PRMT5を分子標的とすることによってTRAILの抗腫瘍効果を選択的に増強できる可能性が期待される。
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