脂質を標的にした新しい免疫システムの解明～皮膚免疫をモデルとして～

• 研究課題/領域番号: 07J02308
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 大塚 篤司 京都大学, 医学研究科, 特別研究員(DC1)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 2,700千円 (直接経費: 2,700千円); 2009年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2008年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2007年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
• キーワード: Th2 / 好塩基球 / 肥満細胞 / グループ1CD1 / ラングルハンス細胞 / 脂質 / ランゲルハンス細胞

研究概要

近年、Th2免疫応答を誘導する上で重要な免疫担当細胞として好塩基球が注目されている。そこで我々は脂質抗原により誘導されるTh2タイプの皮膚遅延型反応と好塩基球、もしくはアレルギー反応のエフェクター細胞である肥満細胞、それぞれとの関係を検討することとした。
IL-4遺伝子のイントロン2に存在するイントロニックエンハンサー(I.E.)は肥満細胞特異的に、また、エクソン4下流の4Kbのわたる領域(p3')は好塩基球特異的にそれぞれIL-4遺伝子発現を制御する領域であることが報告されている。上記の細胞特異的遺伝子発現システムを用いて、ジフテリアトキシン受容体(DT-R)を挿入した肥満細胞特異的DT-R Tgマウス(MaS TRECK)および好塩基球特異的DT-R Tgマウス(BaS TRECK)を作成した。そこで我々はまず、このマウスを用いて一般的な接触皮膚炎における肥満細胞および好塩基球の役割について検討した。
BaS TRECKトランスジェニックマウスにおける接触皮膚炎反応の程度は野生型B6マウスと変わらないのに対し、MaS TRECKトランスジェニックマウスはDNFBおよびOxazoloneによって誘導される接触皮膚炎が低下していることが明らかとなった。特に接触皮膚炎の感作相において肥満細胞が重要であることをadoptive transferの系を用いて明らかとした。肥満細胞が欠損した状態では皮膚由来の樹状細胞はリンパ節への遊走能およびmaturationの低下が見られた。骨髄由来樹状細胞(BMDC)および骨髄由来肥満細胞(BMMC)を作成し、in vitroでの検討を行った。BMMC存在下でBMDCを共培養するとBMDCのmaturation、遊走能の亢進、さらには生存期間が延長することが明らかとなった。さらにこれら樹状細胞と肥満細胞の相互作用は細胞接着を介して起こっており、ICAM-1およびLFA-1刺激により肥満細胞がmembrane bound TNF αを発現することで樹状細胞を活性化することを明らかとした。

研究成果

• [雑誌論文] Mycolyltransferase-mediated glycolipid exchange in mycobacteria (2010)
  • 著者名/発表者名: Moniaga CS, Egawa G, Kawasaki H, Hara-Chikuma M, Honda T, Tanizaki H, Nakajima S, Otsuka A, et al.
  • 雑誌名: Am J Pathol. (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prostaglandin I2- IP signaling promotes Thldifferentiation in a mouse model of contact hypersensitivity (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakajima S, Honda T, Sakata D, Egawa G, Tanizaki H, Otsuka A, Moniaga CS, Watanabe T, Miyachi Y, Narumiya S, Kabashima K
  • 雑誌名: J.Immunol (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activated regulatory T cells are the major T cell type emigrating from the skin during a cutaneous immune response in mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Tomura M, Honda T, Tanizaki H, Otsuka A, et al.
  • 雑誌名: J Clin Invest 120 ページ: 883-893
  • 査読あり
• [雑誌論文] Trehalose dimycolate elicits eosinophilic skin hypersensitivity in mycobacteria-infected guinea pigs (2008)
  • 著者名/発表者名: Otsuka A, Matsunaga I, Komori T, Tomita K, Toda Y, Manabe T, Miyachi Y, Sugita M
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 181 ページ: 8528-8533
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mycolyltransferase-mediated glycolipid exchange in mycobacteria (2008)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga I, Naka T, Talekar RS, McConnell MJ, Katoh K, Nakao H, Otsuka A, Behar SM, Yano I, Moody DB, Sugita M
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 283 ページ: 28835-28841
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of allergic contact dermatitis by astigmatid mite-derived monoterpene, alpha-acaridial (2008)
  • 著者名/発表者名: Sasai T, Hirano Y, Maeda S, Matsunaga I, Otsuka A, Morita D, Nishida R, Nakayama H, Kuwahara Y, Sugita M, Mori N
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 375 ページ: 336-340
  • 査読あり
• [学会発表] The role of mast cells in contact hypersensitivity using newly-generated mast cell-specific conditional depletion model (2010)
  • 著者名/発表者名: Otsuka A, Miyachi Y, Kabashima K
  • 学会等名: 39th Annual ESDR Meeting
  • 発表場所: Budapest
  • 年月日: 2010-09-10
• [学会発表] The international Investigative Dermatology 2008, Eosinophilic skin reactions to glycolipids in mycobacterial infection represent a novel form of delayed-type hypersensitivity (2008)
  • 著者名/発表者名: Otsuka A, Matsunaga I, Komori T, Tomita K, Toda Y, Manabe T, Miyachi Y, Sugita M.
  • 学会等名: International Investigative Dermatology
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2008-05-16
• [学会発表] Eosinophilic DTH:脂質を標的とした新しい皮膚アレルギー応答 (2008)
  • 著者名/発表者名: 大塚 篤司
  • 学会等名: 第11回京都免疫ワークショップ学術集会
  • 発表場所: 芝蘭会館(京都大学医学部構内)
  • 年月日: 2008-03-22
• [学会発表] Eosinophilic DTH:脂質を標的とした新しい皮膚免疫応答 (2007)
  • 著者名/発表者名: 大塚 篤司
  • 学会等名: 第33回免疫カンファレンス
  • 発表場所: 京都国際ホテル
  • 年月日: 2007-11-17