造血器悪性腫瘍に対するテーラーメード医療確立のための基礎研究

• 研究課題/領域番号: 07J10478
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 高知大学
• 研究代表者: 西岡 千惠 (2008-2009) 高知大学, 大学院・医学系研究科, 特別研究員DC1; 西岡 千恵 (2007) 高知大学, 大学院・医学系研究科, 特別研究員DC1
• 研究期間 (年度): 2007 – 2009
• 研究課題ステータス: 完了 (2009年度)
• 配分額: 2,700千円 (直接経費: 2,700千円); 2009年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2008年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2007年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
• キーワード: 白血病 / チロシンキナーゼ阻害剤 / 薬剤耐性 / テーラーメード医療 / ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤

研究概要

MEK/ERKシグナルが恒常的に活性化している白血病細胞株HL60、NB4について、既存の抗癌剤(シタラビン、ATRA)とチロシンキナーゼの下流シグナル阻害剤(MEK阻害剤AZD6244)との併用により、単剤に暴露されたときよりも更に効果的に細胞増殖が抑制されることをMTTアッセイやコロニーアッセイで明らかにした。また、併用の際、薬剤の投与の順番を変えることによっても相乗効果の程度に変化が見られ、薬剤投与の順番も重要であることを確認した。またこれらの薬剤を併用することによって、相乗的に細胞増殖抑制やアポトーシス誘導能が高められることを明らかにした。さらに、MEK/ERKシグナルが恒常的に活性化している白血病患者の末梢血から採取した白血病細胞においても、これらの薬剤の併用による相乗的な細胞増殖抑制効果を確認し、このような薬剤の組み合わせが実際の臨床の現場においても効果的ではないかと思われる。また、長期間のチロシンキナーゼ阻害剤投与による薬剤耐性化のメカニズムを検討し、臨床の現場における問題点の克服につなげていきたいと考えた。まず、チロシンキナーゼ阻害剤(sunitinib)を白血病細胞株に長期間投与し、薬剤耐性株を樹立した。そして、この耐性株を用いて耐性化の機序の検討を行った。その結果、親株ではsunitinibによって抑制されるJAK2-STAT5シグナル活性が耐性株では抑制されないことを確認した。また、耐性株では親株に比べてJAK2を活性化させるIL-6と、IL-6のプロモーター領域に結合する核内転写因子c-Junの量が増加していた。そこで耐性株をIL-6阻害剤やJAK2阻害剤で前処理しその後sunitinibを投与してみたところ、薬剤耐性株は親株同様suitinibへの感受性を取り戻した。以上の結果から、sunitinibによってc-Junを介してIL-6が誘導され、このIL-6によってJAK2-STAT5シグナルが活性化、薬剤耐性化を引き起こしたのではないかと考えられる。このようなケースでは、IL-6やJAK2の阻害によって耐性化が克服される可能性が示唆された。このように症例の状態に合わせて適切な薬剤を組み合わせることでより効果的な治療法となりえることを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of mammalian target of rapamycin signaling potentiates the effects of all-trans retinoic acid to induce growth arrest and differentiation of human acute myeloaenous leukemia cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishioka C
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 125 ページ: 1710-1720
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of MEK signaling enhances the ability of cytarabine to induce growth arrest and apoptosis of acute myelogenous leukemia cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishioka C
  • 雑誌名: Apoptosis 14 ページ: 1108-1120
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sunitinib, an orally available receptor tyrosine kinase inhibitor, induces monocytic differentiation of acute myelogenous leukemia cells that is enhanced by 1,25-dihydroxyvitamin D(3). (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishioka C
  • 雑誌名: Leukemia 23 ページ: 2171-2173
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multitargeted tyrosine kinase inhibitor stimulates expression of IL-6 and activates JAK2/STAT5 signaling in acute myelogenous leukemia cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishioka C
  • 雑誌名: Leukemia 23 ページ: 2304-2308
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of Aurora B kinase in non-Hodgkin lymphoma. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ikezoe T
  • 雑誌名: Laboratory investigation 89 ページ: 1364-1373
  • 査読あり
• [雑誌論文] p53 is critical for the Aurora B kinase inhibitor-mediated apoptosis in acute myelogenous leukemia cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ikezoe T
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 91 ページ: 69-77
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blockade of MEK signaling potentiates 5-Aza-2'-deoxycytidine-in duced apoptosis and upregulation of p21^<wafl> in acute myelogenous leukemia cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishioka C, Ikezoe T, Yang J, Komatsu N, Koeffler HP, Yokoyama A.
  • 雑誌名: International Journal of Cancer (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] MS-275, a novel histone deacetylase inhibitor with selectivityagainst HDACl, induces degradation of FLT3 via inhibition of chaperone function of heat shock protein 90 in AML cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Nishioka C, Ikezoe T, Yang J, Takeuchi S, Phillip Koeffler H, Yokoyama A.
  • 雑誌名: Leukemia Research 32 ページ: 1382-92
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blockade of mTOR signaling potentiates the ability of histonede acetylase inhibitor to induce growth arrest and differentiation of acute myelogenous leukemia cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Nishioka C, Ikezoe T, Yang J, Koeffler HP, Yokoyama A
  • 雑誌名: Leukemia 22 ページ: 2159-68
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histone deacetylase inhibitors induce growth arrest and apoptosis of HTLV-1-infected T-cells via blockade of signaling by nuclear factor kappaB. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nishioka C, Ikezoe T, Yang J, Komatsu N, Bandobashi K, Taniguchi A, Kuwayama Y, Togitani K, Koeffler HP, Taguchi H.
  • 雑誌名: Leuk Res. 32 ページ: 287-96
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blockade of MEK/ERK signaling enhances sunitinib-induced growth inhibition and apoptosis of leukemia cells possessing activating mutations of the FLT3 gene. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nishioka C, Ikezoe T, Yang J, Takeshita A, Taniguchi A, Komatsu N, Togitani K, Koeffler HP, Yokoyama A.
  • 雑誌名: Leuk Res. 32 ページ: 865-72
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fludarabine induces growth arrest and apoptosis of cytokine-or alloantigen-stimulated peripheral blood mononuclear cells, and decreases production of Th1 cytokines via inhibition of nuclear factor kappaB. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nishioka C, Ikezoe T, Togitani K, Yokoyama A.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant. 41 ページ: 303-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of MEK/ERK signaling synergistically potentiates histone deacetylase inhibitor-induced growth arrest, apoptosis and acetylation of histone H3 on p21 (wafl) promoter in acute myelogenous leukemia cell. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nishioka C, Ikezoe T, Yang J, Koeffler HP, Yokoyama A.
  • 雑誌名: Leukemia (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] DHMEQ, a novel nuclear factor-kappaB inhibitor, induces selective depletion of alloreactive or phytohaemagglutinin-stimulated peripheral blood mononuclear cells, decreases production of T helper type 1 cytokines, and blocks maturation of dendritic cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nishioka C, Ikezoe T, Jing Y, Umezawa K, Yokoyama A.
  • 雑誌名: Immunology. 124 ページ: 198-205
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kill502, a novel multi-targeted receptor tyrosine kinase inhibitor, induces growth arrest and apoptosis of human leukemia cells in vitro and in vivo. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nishioka C, Ikezoe T, Yang J, Miwa A, Tasaka T, Kuwayama Y, Togitani K, Koeffler HP, Yokoyama A.
  • 雑誌名: Blood 111 ページ: 5086-5092
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fludarabine induces apoptosis of human T-cell leukemia virus type 1-infe cted T cells via inhibition of the nuclear factor-kappaB signal pathway. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nishioka C, Ikezoe T, Yang J, Koeffler HP, Taguchi H.
  • 雑誌名: Leukemia 21 ページ: 1044-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] ZD6474 induces growth arrest and apoptosis of human leukemia cells, which is enhanced by concomitant use of a novel MEK inhibitor, AZD6244. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nishioka C, Ikezoe T, Takeshita A, Yang J, Tasaka T, Yang Y, Kuwayama Y, Komatsu N, Togitani K, Koeffler HP, Taguchi H.
  • 雑誌名: Leukemia 21 ページ: 1308-10
  • 査読あり
• [雑誌論文] AZD1152, a novel and selective aurora B kinase inhibitor, induces growth arrest, apoptosis, and sensitization for tubulin depolymerizing agent or topoisomerase II inhibitor in human acute leukemia cells in vitro and in vivo. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yang J, Ikezoe T, Nishioka C, TasakaT, Taniguchi A, Kuwayama Y, Komatsu N, Bandobashi K, Togitani K, Koeffler HP, Taguchi H, Yokoyama A.
  • 雑誌名: Blood 110 ページ: 2034-40
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel treatment strategy targeting Aurora kinases in acute myeloid leukemia. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ikezoe T, Yang J, Nishioka C, Tasaka T, Taniguchi A, Kuwayama Y, Komatsu N, Bandobashi K, Togitani K, Koeffler HP, Taguchi H.
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther. 6 ページ: 1851-7
  • 査読あり
• [学会発表] Multitargeted tyrosine kinase inhibitor stimulates expression of IL-6 and activates JAK2/STAT5 signaling in acute myelogenous leukemia cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Chie Nishioka
  • 学会等名: 第71回日本血液学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜)
  • 年月日: 2009-10-23
• [学会発表] Sunitinib, an orally available receptor tyrosine kinase inhibitor, induces monocytic differentiation of acute myeogenouse leukemia cells that is enhanced by 1,25-dihydroxyvitamin D3. (2009)
  • 著者名/発表者名: Chie Nishioka
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都)
  • 年月日: 2009-10-02
• [学会発表] Blockade of mTOR Signaling Potentiates the Ability of Histone Deacetylase Inhibitor to Induce Growth Arrest and Differentiation of Acute Myelogenous Leukemia Cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Chie Nishioka, Takayuki Ikezoe, Yang Jing, H. Phillip Koeffler, Akihito Yokoyama
  • 学会等名: 第50回米国血液学会総会
  • 発表場所: サンフランシスコ
  • 年月日: 2008-12-06
• [学会発表] Blockade of mTOR signaling potentiates the ability of HDACI to induced growth arrest and differentiation of AML cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Chie Nishioka, Takayuki Ikezoe, Naoki Komatsu, Akihito Yokoyama
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2008-10-28
• [学会発表] mTORシグナル阻害剤はATRAのAML細胞増殖抑制効果、分化誘導能を増強する (2008)
  • 著者名/発表者名: 西岡千惠, 池添隆之, 横山彰仁
  • 学会等名: 第70回日本血液学会・第50回日本臨床血液学会
  • 発表場所: 京都国際会館
  • 年月日: 2008-10-10
• [学会発表] Inhibition of MEK/EPK signaling potentiates the action of MS-275, a novel histone deacetylase inhibitor, in acute myeloid leukemia cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Chie Nishioka
  • 学会等名: 第66回日本癌学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] 白血病細胞に対するヒストン脱アセチル化酵素阻害剤MS-275の効果。 (2007)
  • 著者名/発表者名: 西岡 千恵
  • 学会等名: 第69回日本血液学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜