インスリン様成長因子の整理活性調節機構の解析

• 研究課題/領域番号: 08044193
• 研究種目: 国際学術研究
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 共同研究
• 研究分野: 応用微生物学・応用生物化学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 高橋 伸一郎 東京大学, 大学院・農学生命科学研究科, 助教授 (00197146)
• 研究分担者: BOYAGES Stev ウエストメッド病院, 内分泌学研究室, 研究室長 ; CONTI Marco スタンフォード大学, 医学部, 助教授 ; BAXTER Rober コーリング医学研究所, 教授 ; CLEMMONS Dav ノースキャロライナ大学, 医学部, 教授 ; VAN Wyk Juds ノースキャロライナ大学, 医学部, 教授 ; WYK Judson J.Van The University of North Carolina, School of Medicine, Professor ; CLEMMONS David R. The University of North Carolina, School of Medicine, Professor ; BOYAGES Steven C. Westmead Hospital, Department of Endocrinlogy, Department Chief ; CLLEMMONS Da ノースキャロライナ大学, 医学部, 教授 ; ボエージズ ティーヴン・ ウェストメッド病院, 内分泌学研究室, 研究室長 ; コンティ マルコ スタンフォード大学, 医学部, 助教授 ; バクスター ロバート・C コーリング医学研究所, 教授 ; クレモンズ デーヴィット ノースキャロライナ大学, 医学部, 教授 ; ヴァンワイク ジャドソン ノースキャロライナ大学, 医学部, 教授 ; D Ercole A.J ノースキャロライナ大学, 医学部, 教授 ; VANWYK Judso ノーキャロライナ大学, 医学部, 教授
• 研究期間 (年度): 1996 – 1998
• 研究課題ステータス: 完了 (1998年度)
• 配分額: 13,200千円 (直接経費: 13,200千円); 1998年度: 4,800千円 (直接経費: 4,800千円); 1997年度: 4,200千円 (直接経費: 4,200千円); 1996年度: 4,200千円 (直接経費: 4,200千円)
• キーワード: IGF-I / IGFBP / IGF-Iレセプター / トロピックホルモン / cAMP / チロシンキナーゼ / 細胞増殖 / 細胞分化 / IGF-1 / IGF-1レセプター / IRS / 情報伝達 / IGF-BP / ICFBP / ICF-1レセプタ

研究概要

インスリン様成長因子(IGF)は、多くの組織・細胞の成長・分化に必須であることが広く知られている。最近になり、IGFやこのレセプターの遺伝子を過剰発現あるいは欠失させた動物を用いた解析より、IGFの生理活性が、時期特異的かつ組織特異的に合目的的に制御され、はじめて正常な発達・成長が可能となることが示されてきている。そこで、本研究では、IGFの生理活性調節機構の詳細を細胞外および細胞内情報伝達の観点から明らかにすることを目的とした。まず、種々の栄養状態・種々のホルモン投与あるいは欠乏状態・手術後の動物などを用いて、色々な組織のIGFおよびIGF結合タンパク質(IGFBP)の産生量、および血中動態、IGFレセプター発現量などを解析した。その結果、これらが異なる様式で制御されており、細胞外の情報修飾機構を介して、それぞれの生理状態に応答したIGFの同化活性の厳密な制御が行われていることがわかった。一方、内分泌細胞をはじめとした種々の細胞で、トロピックホルモンなどの他のホルモン・成長因子とIGF-Iの相乗作用が観察された。特に、甲状腺細胞では、cAMP前処理により、細胞がよりIGF-Iに反応するようなpriming機構が存在していることを明らかとした。このような現象は、肝臓やその細胞などをインスリン刺激した際にも認められ、生体内で普遍的に起こっていると結論した。これら一連の結果は、IGFの生理活性の種類や強度は、細胞の種類により、あるいは生体の発達状態・生理状態や共存する他の因子により、(1)IGF生産、(2)IGFBP生産、(3)IGFsとIGFBPsの結合状態、(4)IGFsレセプター発現、(5)IGFsの細胞シグナル伝達などの段階で複雑に制御されていることを示している。

研究成果

• [文献書誌] Takenaka A et al.: "Nutritional regulation of gene expression of insulin-like growth factor-binding proteins and the acid-labile subunit in various tissues of rats." J. Endocrinal.150. 33-41 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Takenaka A et al.: "Nutritional regulation of insulin-like growth factor-I receptor." J. Nutr. Sci. Vit.42. 347-357 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Higashi Y et al.: "Effect of proteins restriction on the messenger ribonucleic acids contents of bone matrix proteins, insulin-like growth factors and insulin-like growth factor binding proteins in femur of ovaricctomized rats." Brit. J. Nutr.75. 811-823 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Inaba T et al.: "Effects of growth hormone and insulin-like growth factor I teratments on the nitrogen metabolism and hepatic IGF-I-mRNA expression in postoperative parenterally fed rats." J. Parenteral and Enteral Nutrition. 20. 325-331 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Inaba T et al.: "Effects of growth hormone and insulin like growth factor 1 on hepatic IGF-1-mRNA, plasma IGF-1 and nitorgen excretion in gastrectomized rats with liver cirrhosis." Clinical Nutrition. 15. 321-325 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Ito Y et al.: "Interaction between cAMP-dependent and insulin-dependent signal pathways in tyrosine phosphorylation in primary cultures of hepatocytes." Biochem. J.324. 379-388 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Ito Y et al.: "Phosphorylation of insulin receptor, insulin receptor substrate 1 (IRS-1) and association of phosphatidylinositol 3-kinase subunit with IRS-1 after meal in vivo in rat liver." J.Endocrinol.154. 267-273 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Inaba T et al.: "Insulin-like growth factor 1 has beneficial effects, while growth hormone has limited effects, on postoperative protein metabolism, gut integrity and splenic weight in rats with chronic nild liver injuly." J. Parenteral and Enteral Nutrition. 21. 55-62 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Ito Y et al.: "Starvation enhanced insulin-dependent tyrosine phosphorylation of the 195 kDa protein in rat intact liver." Biosci. Biotech. Biochem.61. 2122-2124 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Koide T et al.: "Insulin-like growth factor-I potentiates protein synthesis induced by thyrotropin in FRTL-5 cells." Endocrine J.45. 151-163 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Higashi Y et al.: "Effect of protein restriction on the messenger ribonucleic acid contents of insulin-like growth factor-I and insulin-like growth factor binding proteins in liber of ovariectomized rats." Brit. J. Nutr.79. 447-453 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Miyatake N et al.: "Differential disribution of insulin-like growth factor-1 (IGF-1) and insulin-like growth factor binding proteins (IGFBPs) in experimental diabetic rat kidney." Nephron. In press.
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Uchijima Y et al.: "Dexamethasone induces IGFBP-1 gene transcription as well as stabilizes IGFBP-1 mRNA in primary cultures of rat hepatocytes." Endocrine J.In press.
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 高橋 伸一郎: "インスリン様成長因子とは何か." 日本農芸化学会誌. 72. 159-160 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 高橋 伸一郎: "インスリン様成長因子の生理活性の調節." 日本農芸化学会誌. 72. 161-166 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 高橋 伸一郎、 伯野 史彦: "インスリン様成長因子の細胞内シグナル伝達." ホルモンと臨床. 46. 89-104 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 高橋 伸一郎、 伯野 史彦: "インスリン様成長因子をめぐる話題." BIO Clinica. 13. 963-969 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 伯野 史彦、 高橋 伸一郎: "インスリン様成長因子遺伝子を過剰発現あるいは欠損させたらどうなるか" ホルモンと臨床. 印刷中.
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Takano K, Hizuka N, Takahashi, S-I: "Molecular mechanisms to regulate insulin-like growth factors' activities" Eisevier, Amsterdam, New York, Tokyo, 394 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 高橋 伸一郎、 伯野 史彦: "細胞機能と代謝マップII. IV部細胞間コミュニケーション 24章 増殖因子" 東京化学同人, 14 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Takenaka A et al.: "Nutritional regulation of gene experssion of insulin-like growth factor-binding proteins and the acid-labile subunit in various tissues of rats." J.Endocrinol.150. 33-41 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Takenaka A et al.: "Nutritional regulation of insulin-like growth factor-1 receptor." J.Nutr.Sci.Vit.42. 347-357 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Higashi Y et al.: "Effect of proteins restriction on the messenger ribonucleic acids contents of bone matrix proteins, insulin-like growth factors and insulin-like growth factor binding proteins in femur of ovarieetomized rats." Brit.J.Nutr.75. 811-823 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Inaba T et al.: "Effects of growth hormone and insulin-like growth factor I treatments on the nitrogen metabolism and hepatic IFG-1-mRNA expression in postoperative parenterally fed rats." J.Par.Ent.Nutr.20. 325-331 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Inaba T et al.: "Effects of growth hormone and insulin like growth factor I on hepatic IGF-I-mRNA,plasma IGF-I and nitrogen excretion in gastrectomized rats with liver cirrhosis." Clinical Nutrition. 15. 321-325 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Ito Y et al: "Interaction between cAMP-dependent and insulin-dependent signal pathways in tyrosine phosphorylation in primary cultures of rat hepatocytes." Biochem.J.324. 379-388 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Ito Y et al: "Phosphorylation of insulin receptor, insulin receptor substrate-1 (IRS-1) and association of phosphatidylinositol 3-kinase subunit with IRS-1 after a meal in vivo in rat liver." J.Endocrinol.154. 267-273 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Inaba T et al.: "Insulin-like growth factor 1 has beneficial effects, while growth hormone has limited effects, on postoperative protein metabolism, gut integrity and splenic weight in rats with chronic nild liver injuly." J.Par.Ent.Nutr.21. 55-62 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Ito Y et al.: "Starvation enhanced insulin-dependent tyrosine phosphorylation of the 195kDa protein in rat intact liver." Biosci.Biotech.Biochem.61. 2122-2124 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Koide T et al.: "Insulin-like growth factor-I potentials protein synthesis iniduced by thyrotropin in FRTL-5 cells." Endocrine J.45. 151-163 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Higashi Y et al.: "Effect of protein restriction on the messenger ribonucleic acid contents of insulin-like growth factor-I and insulin-like growth factor binding proteins in liver of ovariectomized rats." Brit.J.Nutr.79. 447-453 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Miyatake N et al.: "Differential distribution of insulin-like growth factor-1 (IGF-1) and insulin-like growth factor binding proteins (IGFBPs) in experimental diabetic rat kidney." Nephron. in press.
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Uchijima Y et al.: "Dexamethasone induces IGFBP-1 gene transcription as well as stabilizes IGFBP-1 mRNA in primary cultures of rat" Endocrine J.(In press).
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Takahashi S-I: "Mini-review : What are insulin-like growth factors? (Japanese)" Nippon Nougei Kagaku Kaishi. 72. 159-160 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Takahashi S-I: "Mini-review : Regulation of insulin-like growth factors' activities (Japanese)" Nippon Nougei Kagaku Kaishi. 72. 161-166 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Takahashi S-I,Hakuno F: "Signal transduction of insulin-like growth factors (Japanese)" Clinical Endocrinology. 46. 89-103 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Takahashi S-I,Hakuno F: "New insights into regulation of insulin-like growth factors' activities (Japanese)" BIO Clinica. 13. 963-969 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Hakuno F,Takahashi S-I: "Animal overexpressing or disrupting insulin-like growth factors genes-Analysis of IGFs and their receptors function using transgenic and knock-out mice- (Japanese)" Clinical Enodcrinology. In press.
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Takano K,Hizuka N,Takahashi S-I ed: Molecular mechanisms to regulate insulin-like growth factors' activities. Elsevier, Amsterdam, New York, Tokyo., (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Takahashi S-I,Hakuno F: Growth factors. In : Cellular Signalling. (Japanese). Tokyo Kagaku Dojin Press., 186-199 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Koide T,Ono Y et al.: "Insulin-like growth ractor-I potentiatcs protein synthesis induced by thyrotropin in FRTL-5 cells." Endocrinc J.45. 151-163 (1998)
• [文献書誌] Higashi Y,Takenaka A et al.: "Effect of protein restriction on the messenger ribonucleic acid contents of insulin-like growth factor-I and insulin-like growth factor binding proteins in liver of ovariectomized rats." Brit.J.Nutr.79. 447-453 (1998)
• [文献書誌] Miyatake N,Shikata K et al.: "Differential distribution of insulin-like growth factor-1(IGF-1) and insulin-like growth factor binding proteins(IGFBPs) in experimental diabetic rat kidney." Nephron. (in press).
• [文献書誌] Uchijima Y,Takenaka A et al.: "Dexamethasone induces IGFBP-1 gene transcription as well as stabilizes IGFBP-1 mRNA in primary cultures of rat hepatocytes." Endocrine J.(in press).
• [文献書誌] 高橋伸一郎、伯野史彦: "インスリン様成長因子をめぐる話題." BIO Clinica. 13. 963-969 (1998)
• [文献書誌] 伯野史彦、高橋伸一郎: "インスリン様成長因子遺伝子を過剰発現あるいは欠損させたらどうなるか-トランスジェニックマウスおよびノックアウトマウスを用いたIGFsとそのレセプターの機能の解析" ホルモンと臨床. (印刷中).
• [文献書誌] Takano K,Hizuka N,Takahashi S-I ed.: "“Molecular mechanisms to regulate insulin-like growth factors' activities"" Elsevier, 394 (1998)
• [文献書誌] 高橋伸一郎、伯野史彦: "24章 増殖因子.「細胞機能と代謝マップII. IV部細胞間コミュニケーション」" 東京化学同人, 14 (1998)
• [文献書誌] Ito Y.et al.: "Stavation enhanced insulin-dependent tyrosine phosphorylation of the 195 kDa protein in rat infact liver." Biosci.Biotech.Biochem.61. 2122-2124 (1997)
• [文献書誌] Koide T.et al.: ""Insulin-like growth factor-I potentiates protein synthesis induced by thyrotropin in FRTL-5 cells:Comparison of induction of protein svnthesis and DNA synthesis"" Endocrine J.(in ppress).
• [文献書誌] Hayashi Y.et al.: "Effect of protein restriction on the messeenger ribonucleic acid contents of insulin-like growth factor-I and insulin-like growth factor binding proteins in liver of ovariectomized rats" Brit.J.Nutr.(in ppress).
• [文献書誌] 高橋 伸一郎: "インスリン様成長因子の生理的意義と臨床応用" 日本農芸化学会誌. 72. 159-160 (1998)
• [文献書誌] 高橋 伸一郎: "インスリン様成長因子の生理活性の調節機構" 日本農芸化学会誌. 72. 161-166 (1998)
• [文献書誌] 高橋 伸一郎: "インスリン様成長因子の細胞内シグナル伝達" ホルモンと臨床. 46. 13-28 (1998)
• [文献書誌] Takenaka A.et al: "Nutritional regulation of gene expression of insulin-like growth factor-binding proteins and the acid-labile subunit in various tissues of rats" J.Endocrinol. 150. 33-41 (1996)
• [文献書誌] Takenaka A.et al: ""Nutritional regulation of insulin-like growth factor-I receptor"" J.Nutr.Sci.Vit.42. 347-357 (1996)
• [文献書誌] Ito Y.et al: ""Interaction between cAMP dependent and insulin dependent signal pathways in tyrosine phosphorylation in primary cultures of rat hepatocytes"" Biochem.J.印刷中.
• [文献書誌] Ito Y.et al: ""phosphorylation of insulin receptor,insulin receptor substrate-I (IRS-1) and association of phosphatidylinositol 3-kinase subunit with IRS-1 after a meal in vivo in rat liver"" J.Endocrinol.投稿中.
• [文献書誌] Koide T.et al: ""Hormonal regulation of phosphodiesterase in cultured FRTL-5 thyroid cells"" Endocrinology投稿中.
• [文献書誌] Nedachi T.et al: ""Activation of tyrosine kinases is necessary for TSH priming for growth of FRTL-5 cells in response to IGF-I"" 投稿準備中.