マクロファージのスカベンジャー受容体と動脈硬化

• 研究課題/領域番号: 08044250
• 研究種目: 国際学術研究
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 共同研究
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 児玉 龍彦 東京大学, 先端科学技術研究センター, 教授 (90170266)
• 研究分担者: 油谷 浩幸 東京大学, 医学部・第三内科, 助手 (10202657) ; 江見 充 日本医科大学老人病研究所, 教授 (90221118) ; 二木 鋭雄 東京大学, 先端科学技術研究センター, 教授 (20011033) ; 土井 健史 大阪大学, 薬学部・薬化学教室, 助教授 (00211409) ; MINNICH Anne RhoneーPoulenc Rorer, 主任研究員 ; TRIGGVASON K カロリンスカ研究所, 生化学, 教授 ; YLAーHERTTUAL セッポ クオピオ大学, 分子生物学, 教授 ; FREEMAN Maso ハーバード大学, マサチューセッツ総合病院, 助教授 ; MAEDA Nobuyo ノースカロライナ大学, 病理学, 教授 ; GORDON Siamo オックスフォード大学, 病理学, 教授
• 研究期間 (年度): 1996
• 研究課題ステータス: 完了 (1996年度)
• 配分額: 5,400千円 (直接経費: 5,400千円); 1996年度: 5,400千円 (直接経費: 5,400千円)
• キーワード: スカベンジャー受容体 / ノックアウトマウス / マクロファージ / コレステロール / 動脈硬化 / 酸素ラジカル

研究概要

日本、アメリカ、イギリス、カナダ、フィンランド、スウェーデンの国際研究チームを形成し、マクロファージの動脈硬化発症への関与と生理的役割の解明のため、次の共同研究を進めた。
(1)東大でスカベンジャー受容体ノックアウトマウスを作成し、ノースカロライナ大学で作成したアポEノックアウトマウスと交配し、アテローム病変の縮小を確認し、スカベンジャー経路の動脈硬化への関与を始めて直接的に証明した。
(2)スカベンジャー受容体のマクロファージ細胞接着への関与をオックスフォード大学の開発した2F8モノクロナール抗体を用いて証明した。
(3)カナダのグループと共同で変性LDLの代謝経路を解析し、マクロファージでは2/3以上がスカベンジャー受容体によるが、血液中からのクリアランスではスカベンジャー受容体ノックアウトマウスと正常マウスには差がなくマクロファージ以外の細胞が重要であると考えられた。
(4)スウェーデンと共同でMARCOとスカベンジャー受容体の発現解析を進めスカベンジャー受容体が恒常的に発現しているのに対し、MARCOは感染などにより誘導されることがわかった。
これらの成果は国際的にも高く評価されおり集大成した論文として"Nature"誌に印刷中である。

研究成果

• [文献書誌] Suzuki H,Kodama T et al.: "Resistance to atherosclerosis and susceptibility to infection in scavenger receptor knockout mice" Nature. (in press). (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Suzuki H,Kodama T,et al.: "Germ-line contribution of embryonic stem cells in chimeric mice : Influence of karyotype and in vitro differentiation ability" Exp.Anlm.46. 17-23 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Nakajima A,Kodama T et al.: "Specific clonal T cell accumulation in intestinal lesions of Crohn's disease." J lmmunol. 157. 5683-88 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Sato R,Kodama Tet al.: "Sterol dependent transcriptional regulation of sterol regulatory element binding protein 2." J Biol Chem. 271. 26461-4 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Mori T,Kodama T,et al.: "Localization of advanced glycation end products of malllard reaction in bovine tissue and their endocytosis by macrophage scavenger receptors" Exp.MoL.Pathol.63. 135-152 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Goto S,Kodama T.et al.: "Species specificity in the blood cholesterol-lowering effect of YM-16638" British Journal of Pharmacology. 118. 174-8 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Suzuki H,Kodama T et al.: "Resistance to atheroscleros is and susceptibility to infection in scavenger receptor knockout mice" Nature. in press. (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Suzuki H,kamada N,Ueda O,Jisnage K,Kurihara Y,Kurihara H,Terauchi Y,Azuma S,Kadowaki T,Kodama T,Yazaki Y: "Germ-line contribution of embryonic stem cells in chimeric mice : Influence of karyotype and in vitro differentiation ability" Exp.Anim.46. 17-23 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Nakajima A,Kodama T,Yazaki Y,Takazoe M,Saito N,Suzuki R,Nishino H,Yamamoto K,Silver J,Matsuhashi N.: "Specific clonal T cell accumulation in intestinal lesions of Crohn's disease." J Immunol. 157. 5683-88 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Sato R,Inoue J,Kawabe Y,kodama T,Takano T and Maeda M.: "Sterol dependent transcriptional regulation of sterol regulatory element binding protein 2." J Blol Chem. 271. 26461-4 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Mori T,Takahashi K,Higashi T,Takeya M,Kume S,Kawabe Y,Kodama T,Horiuchi S.: "Localization of advanced glycation end products of maillard reaction in bovine tissue and their endocytosis by macrophage scavenger receptors" EXp.Mol.Pathol.63. 135-152 (1995)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Goto S,Shimokawa T,Ugawa T,Hisamichi N,Masuyama Y,Iizumi Y,Sato N,Takenaka T and Kodama T.: "Species specificity in the blood cholesterol-lowering effect of YM-16638" British Journal of Pharmacology. 118. 174-8 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Suzuki H,Kodama T et al.: "Resistance to atherosclerosis and susceptibility to infection in scavenger receptor knockout mice" Nature. (in press). (1997)
• [文献書誌] Suzuki H,Kamada N,Ueda O,Jishage K,Kurihara Y,Kurihara H,Torauchi Y,Azuma S,Kadowaki T,Kodama T,Yazaki Y and Yoyoda Y.: "Germ-line contribution of embryonic stem cells in chimeric mice : Influence of karyotype and in vitro differentiation ability" Exp.Anim.46. 17-23 (1997)
• [文献書誌] Nakajima A,Kodama T,Yazaki Y,Takazoe M,Saito N,Suzuki R,Nishino H,Yamamoto K,Silver J,Matsuhashi N.: "Specific clonal T cell accumulation in intestinal lesions of Crohn's disease." J Immunol. 157. 5683-88 (1996)
• [文献書誌] Sato R,Inoue J,Kawabe Y,Kodama T,Takano T and Maeda M.: "Sterol dependent transcriptional regulation of sterol regulatory element binding orotein 2." J Biol Chem. 271. 26461-4 (1996)
• [文献書誌] Mori T,Takahashi K,Higashi T,Takeya M,Kume S,Kawabe Y,Kodama T,Horiuchi S.: "Localization of advanced glycation end products of maillard reaction in bovine tissue and their endocytosis by macrophage scavenger receptors" Exp.Mol.Pathol.63. 135-152 (1995)
• [文献書誌] Goto S,Shimokawa T,Ugawa T,Hisamichi N,Masuyama Y,Iizumi Y,Sato N,Takenaka T and Kodama T.: "Species specificity in the blood cholesterollowering effect of YM-16638" British Journal of Pharmacology. 118. 174-8 (1996)
• [文献書誌] Shimokawa T,Goto S,Ugawa T,Hisamichi N,Naganuma S,Iizumi Y,Sato N,Takenaka T and Kodama T.: "Cholestrol lowering effect of YM-16638 in cynomolgus monkeys" Drug Development Research. 38. 86-92 (1996)
• [文献書誌] Platt N,Suzuki H,Kurihara Y,Kodama T and Gordon S.: "Arole for the class A mecrophage scavenger receptor in the phagocytosis of apototic thymocytes in vitro" Proc natl Acad Sci USA. 93. 12456-60 (1996)
• [文献書誌] Sakai M,Miyazaki A,Hakamata H,Kodama T,Suzuki H,Kobori S,Schichiri M,Horiuchi S.: "The scavenger receptor serves as a route for internalization of lysophosphatidylcholine in oxidized low density lipoprotein-induced macrophage proliferation" J Biol Chem. 271. 27346-52 (1996)
• [文献書誌] Mato M.Ookawara S.Sakamoto A.Aikawa E.Ogawa T.Mitsuhashi U.Masuzawa T.Suzuki H.Honda M.Yazaki Y.Watanabe E.Kodama T.Luoma J.Yla-Herttuala S.Fraser I.Gordon: "Involvement of specific macrophage-lineage cells surrounding arterioles in barrier scavenger function in brain cortex." Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.93(8). 3269-74 (1996)