心臓血管ホルモンの臨床的意義に関する分子生物学的・発生工学的研究

• 研究課題/領域番号: 08044272
• 研究種目: 国際学術研究
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 共同研究
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 中尾 一和 京都大学, 医学研究科, 教授 (00172263)
• 研究分担者: INAGAMI Tada バンダービルト大学, 医学部, 教授 ; DZAU VictorJ ハーバード大学, 医学部, 教授 ; 向山 政志 京都大学, 医学研究科, 助手 (40270558) ; 伊藤 裕 京都大学, 医学研究科, 助手 (40252457) ; 田中 一成 京都大学, 医学研究科, 助教授 (80179738) ; 細田 公則 京都大学, 総合人間学部, 助手 (40271598) ; 斎藤 能彦 京都大学, 医学研究科, 助手 (30250260) ; GANTEN Detle マックスデルブリュック医学研究所, 所長 ; BURNETT John メーヨークリニック, 心臓腎臓研究所, 教授 ; YANAGISAWA M テキサス大学, 医学部, 教授 ; VUCTIR J Dza ハーバード大学, 医学部, 教授
• 研究期間 (年度): 1996
• 研究課題ステータス: 完了 (1996年度)
• 配分額: 7,500千円 (直接経費: 7,500千円); 1996年度: 7,500千円 (直接経費: 7,500千円)
• キーワード: ナトリウム利尿ペプチド / エンドセリン / アンジオテンシン受容体 / 心臓血管ホルモン / 分子生物学 / ノックアウトマウス / トランスジェニックマウス / 遺伝子導入

研究概要

高血圧や心筋梗塞などの心臓血管疾患の病態に、心臓血管ホルモンと総称される生理活性物質やその受容体の異常の関与が示されつつある。本研究ではこれをさらに解明するため、特にナトリウム利尿ペプチド(NP)系、エンドセリン(ET)系、レニン-アンジオテンシン系(RAS)について、これらの遺伝子変異動物を含め、分子生物学的に解析することを目的とした。
NP系に関しては、内皮細胞でのCNP遺伝子発現と分泌が血管平滑筋細胞共存培養下で主にTGF-βの活性化を介し著しく亢進すること、逆にVEGFやインスリンで抑制されることを示した。さらに、アデノウイルスを用いた血管平滑筋細胞へのCNP遺伝子導入によりG1 arrestを誘導し、またCNP刺激がアンジオテンシンII(AII)と拮抗して増殖抑制的homeobox因子であるGaxを誘導することを明らかにし、これら種々の相互作用で血管リモデリングが制御される可能性を示した。一方、BNP過剰発現トランスジェニックマウスの生理機能を検討し、有意の低血圧と心肥大抑制効果からBNPの心保護作用を示した。また、BNPとANPの遺伝子がマウスとヒトで同一染色体上に隣接して存在することを証明した。
ET系では、ヒトET_A受容体についてalternative splicingの検討を行い、exon 4およびexon 3と4の脱落により多様なmRNAが生じることを明らかにした。
RASでは、作用が未だ不明なAIIタイプ2(AT_2)受容体の検討を行い、腎メサンギウム細胞で接触抑制に伴って著しく発現が亢進し、AT_1受容体に拮抗して増殖抑制的に働くこと、遺伝性高血圧ラット腎臓で発現低下を来すことより高血圧発症へ関与する可能性を示した。またヒト子宮筋では妊娠に伴って著しく発現低下し、妊娠子宮筋肥大に関与する可能性が示された。さらにマウスレニン遺伝子(Ren-2)導入トランスジェニックラット心臓でのNP発現を検討し、負荷に対して増加反応が減弱しており、この高血圧の病態にNP系の調節異常が関与する可能性を示した。

研究成果

• [文献書誌] Y.Komatu,et al.: "Regulation of endothelial production of C-type natriuretic peptide in coculture with vascular smooth muscle cells-- Role of vascular natriuretic peptide system in vascular growth inhibition." Circ.Res.78. 606-614 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] N.Tamura,et al.: "cDNA cloning and gene expression of human type I alpha cGMP-dependent protein kinase." Hypertension. 27(Part2). 552-557 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] K.Doi,et al.: "Vascular endothelial growth factor suppresses C-type natriuretic peptide secretion." Hypertension. 27(Part2). 811-815 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] T,Ikeda,et al.: "Natriuretic peptide receptors in human artery and vein and rabbit vein graft." Hypertension. 27(Part2). 833-837 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Y.Komatsu,et al.: "Regulation of secretion and clearance of C-type natriuretic peptide in the interaction of vascular endothlial cells and smooth muscle cells." J.Hypertens.14. 585-592 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] N.Tamura,et al.: "Two cardiac natriuretic peptide genes(atrial natriuretic peptide and brain natriuretic peptide)are organized in tandem in the mouse and human genomes." J.Mol.Cell.Cardiol. 28. 1811-1815 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] K.Nakao,et al.: "The natriuretic peptide family" Curr.Opin.Nephrol.Hypertens.5. 4-11 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] T.Igaki,et al.: "C-type natriuretic peptide in chronic renal failure and its action in humans." Kidney Int.49(Suppl.55). S144-S147 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] T.Igaki,et al.: "Insulin suppresses endothelial secretion of C-type natriuretic peptide,a novel endotheliumderived relaxing peptide" Diabetes. 45(Suppl.3). S62-S64 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] M.Suda,et al.: "C-type natriuretic peptide as an autocrine/paracrine regulator of osteoblast." Biochem.Biophys.Res.Commun.223. 1-6 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] K.Yamamoto,et al.: "Superiority of brain natriuretic peptide as a hormonal marker of ventricular systolic and diastolic dysfunction and ventricular hypertrophy." Hypertension. 28. 988-994 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Y.Miyamoto,et al.: "Alternative RNA splicing of human endothelin-A receptor generates multiple transcripts." Biochem.J.313. 795-801 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] G.Shirakami,et al.: "Perioperative plasma concentrations of endothelin and natriuretic peptides in children undergoing living-related liver transplatation." Anesth.Analg.82. 235-240 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] K.Hasegawa,et al.: "Endothelin-1 and its receptor in hypertrophic cardiomyopathy" Hypertension. 27. 259-264 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] R.Iwata,et al.: "Direct determination of plasma endothelin-1 by chemiluminescence enzyme immunoassay." Clin.Chem.42. 1155-1158 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] T.Matsumoto,et al.: "Type 2 angiotensin II receptor is expressed in human myometrium and uterine leiomyoma and is down-regulated during pregnancy." J.Clin.Endocrinol.Metab.81. 4366-4372 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] M.Marttila,et al.: "Synthesis and secretion of natriuretic peptides in the hypertensive TGR(mREN-2)27 transgenic rat." Hypertension. 28. 995-1004 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] K.Mori,et al.: "Gene expression of the human prostaglandin E receptor EP4 subtype : differential regulaion in monocytoid and lymphoid lineage cells by phorbol ester." J.Mol.Med.74. 333-336 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] M.Ishikawa,et al.: "cDNA cloning of rat cardiotrophin-1(CT-1) : augmented expression of CT-1 gene in ventricle of genetically hypertensive rats." Biochem.Biophys.Res.Commun.219. 377-381 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] T.Okazaki,et al.: "Genomic organization,expression,and chromosomal mapping of the mouse adrenomedullin gene." Genomics. 37. 395-399 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] J.Yamashita,et al.: "Opposite regulation of Gax homeobox expression by angiotensin II and C-type natriuretic peptide." Hypertension. 29(Part 2). 381-387 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] M.Goto,et al.: "Growth-dependent induction of angiotensin II type 2 receptor in rat mesangial cells." Hypertension. (in press). (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] T.-H.Chun,et al.: "Shear stress augments expression of C-type natriuretic peptide and adrenomedullin." Hypertension. (in press). (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] M.Kotani,et al.: "Structural organization of the human prostaglandin EP3 receptor subtype gene." Genomics. (in press). (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] K.Nakao,et al.: "Molecular Reviews in Cardiovascular Medicine" Chapman&Hall, 198 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Y.Komatsu, et al: "Regulation of endothelial production of C-type natriuretic peptide in coculture with vascular smooth muscle cells-Role of vascular natriuretic peptide system in vascular growth inhibition." Circ.Res. 78. 606-614 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] N.Tamura, et al: "cDNA cloning and gene expression of human type I alpha cGMP-dependent protein Kinase." Hypertension. 27 (Part 2). 552-557 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] K.Doi, et al: "Vascular endothelial growth factor suppresses C-type natriuretic peptide secretion." Hypertension. 27 (Part 2). 811-815 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] T.Ikeda, et al: "Natriuretic peptide receptors in human artery and vein and rabbit vein graft." Hypertension. 27 (Part 2). 833-837 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Y.Komatsu, et al: "Regulation of secretion and clearance of C-type natriuretic peptide in the interaction of vascular endothelial cells and smooth muscle cells." J.Hypertens. 14. 585-592 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] N.Tamura, et al: "Two cardiac natriuretic peptide genes (atrial natriuretic peptide and brain natriuretic peptide) are organized in tandem in the mouse and human genomes." J.Mol.Cell.Cardiol.28. 1811-1815 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] K.Nakao, et al: "The natriuretic peptide family" Curr.Opin.Nephrol.Hypertens. 5. 4-11 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] T.Igaki, et al: "C-type natriuretic peptide in chronic renal failure and its action in humans." Kidney Int. 49 (Suppl.55). S144-S147 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] T.Igaki, et al: "Insulin suppresses endothelial secretion of C-type natriuretic peptide, a novel endothelium-derived relaxing peptide" Diabetes. 45 (Suppl.3). S62-S64 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] M.Suda, et al: "C-type natriuretic peptide as an autocrine paracrine regulator of osteoblast." Biochem.Biophys.Res.Commun. 223. 1-6 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] K.Yamamoto, et al: "Superiority of brain natriuretic pepude as a hormonal marker of ventricular systolic and diastolic dysfunction and ventncular hypertrophy." Hypertension. 28. 988-994 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Y.Miyamoto, et al: "Alternative RNA splicing of human endothelin-A receptor generates multiple transcripts" Biochem.J.313. 795-801 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] G.shirakami, et al: "Perioperative plasma concentrations of endothelin and natriuretic peptides in children undergoing living-related liver transplantation." Anesth.Analg.82. 235-240 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] K.Hasegawa, et al: "Endothelin-1 and its receptor in hypertrophic cardiomyopathy." Hypertension. 27. 259-264 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] R.Iwata, et al: "Direct delermination of p lasma endothelin-1 by chemiluminescence enzymeimmunoassay." Clin.Chem. 42. 1155-1158 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] T.Matsumoto, et al: "Type 2 angiotensin II receptor is expressed in human myometrium and uterine leiomyoma and is down-regulated during pregnancy" J.Clin.Endocrinol.Metab. 81. 4366-4372 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] M.Marttila, et al: "Synthesis and secretion of natriuretic peptides in the hypertensive TGR (mREN-2) 27 transgenic rat." Hypertension. 28. 995-1004 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] K.Mori, et al: "Gene expression of the human prostaglandin E receptor EP4 subtype : differential regulaion in monocytoid and Iymphoid lineage cells by phorbol ester" J.Mol.Med.74. 333-336 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] M.Ishikawa, et al: "cDNA cloning of rat cardiotrophin-1 (CT-1) : augmented expression of CT-1 gene in ventricle of genetically hypertensive rats." Biochem.Biophys.Res.Commum.219. 377-381 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] T.Okazaki, et al.: "Genomic organization, expression, and chromosomal mapping of the mouse adrenomedullin gene" Genomics. 37. 395-399 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] J.Yamashita, et al: "Opposite regulation of Gax homeobox expression by angiotensin II and C-type natriuretic peptide." Hypertension. 29 (Part 2). 381-387 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] M.Goto, M.et al: "Growth-dependent induction of angiotensin II type 2 receptor in rat mesangial cells." Hypertension. (in press). (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] T.-H.Chun, et al: "Shear stress augments expression of C-type natriuretic peptide and adrenomedullin" Hypertension. (in press). (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] M.Kotani, et al: "Structural organization of the human prostaglandin EP3 receptor subtype gene" Genomics. (in press). (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Y.Komatsu,et al.: "Regulation of endothelial production of C-type natriuretic peptide in coculture with vascular smooth muscle cells--The role of vascualr natriuretic peptide system in vascular growth inhibition." Circulation Research. 78. 606-614 (1996)
• [文献書誌] T.Ikeda,et al.: "Natriuretic peptide receptors in human arterial and venous coronary bypass vessels and rabbit vein grafts." Hypertension. 27. 833-837 (1996)
• [文献書誌] K.Doi,et al.: "Vascular endothelial growth factor suppresses C-type natriuretic peptide secretion." Hypertension. 27. 811-815 (1996)
• [文献書誌] N.Tamura,et al.: "cDNA cloning and gene expression of human type I alpha cGMP-dependent protein kinase." Hypertension. 27. 552-557 (1996)
• [文献書誌] Y.Komatsu,et al.: "Regulation of secretion and clearance of C-type natriuretic peptide in the interaction of vascular endothelial cells and smooth muscle cells." Journal of Hypertension. 14. 585-592 (1996)
• [文献書誌] N.Tamura,et al.: "Two cardiac natriuretic peptide genes(atrial natriuretic peptide and brain natriuretic peptide)are organized in tandem in the mouse and human genomes." Journal of Molecular and cellular cardiology. 28. 1811-1815 (1996)
• [文献書誌] T.Matsyumoi,et al.: "Type 2 angiotensin II receptor is expressed in human myometrium and uterine leiomyoma and is down-regulated during pregnancy." Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 81. 4366-4372 (1996)
• [文献書誌] Y.Miyamoto,et al.: "Altemative RNA splicing of human endothelin-A receptor generates multiple transcripts." Biochemical Journal. 313. 795-801 (1996)
• [文献書誌] T.Igaki,et al.: "C-type natriuretic peptide in chronic renal failure and its action in humans." Kidney International. 49(Suppl.55). S144-S147 (1996)
• [文献書誌] T.Igaki,et al.: "Insulin suppresses endothelial secretion of C-type natriuretic peptide,a novel endothelium-derived relaxing peptide." Diabetes. 45(Suppl.3). S62-S64 (1996)
• [文献書誌] K.Nakao,et al.: "The natriuretic peptide family." Current Opinion in Nephrology and Hypertension. 5. 4-11 (1996)
• [文献書誌] J.Yamashita,et al.: "Opposite regulation of Gax homeobox expression by angiotensin II and C-type natriuretic peptide." Hypertension. 29(Part2). 381-387 (1997)
• [文献書誌] M.Goto,et al.: "Growth-dependent induction of angiotensin II type 2 receptor in rat mesangial cells." Hypertension. 29(m press). (1997)
• [文献書誌] T.-H.Chun,et al.: "Shear stress augments expression of C-type natriuretic peptide and adrenomedullin." Hypertension. 29(in press). (1997)
• [文献書誌] K.Yamamoto,et al.: "Superiority of brain natriuretic peptide as a hormonal marker of ventricular systolic and diastolic dysfunction and ventricular hypertrophy." Hypertension. 28. 988-994 (1996)
• [文献書誌] T.Okazaki,et al.: "Genomic organization,expression,and chromosomal mapping of the mouse adrenomedullin gene." Genomics. 37. 395-399 (1996)
• [文献書誌] M.Ishikawa,et al.: "cDNA cloning of rat cardiotrophin-1(CT-1):Augmented expression of CT-1 gene in ventricle of genetically hypertensive rats." Biochemical and Biophysical Research Communications. 219. 377-381 (1996)