HLA多型による免疫応答の個体差の決定機序の解析

• 研究課題/領域番号: 08255239
• 研究種目: 重点領域研究
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 西村 泰治 熊本大学, 医学部, 教授 (10156119)
• 研究分担者: 千住 覚 熊本大学, 医学部, 助手 (50274709) ; 松下 祥 熊本大学, 医学部, 助教授 (50167649)
• 研究期間 (年度): 1996 – 1997
• 研究課題ステータス: 完了 (1996年度)
• 配分額: 3,100千円 (直接経費: 3,100千円); 1996年度: 3,100千円 (直接経費: 3,100千円)
• キーワード: HLAクラスII遺伝子 / 自己免疫疾患 / 多発性硬化症 / 重症筋無力症 / 自己抗原ペプチド / 自己反応性T細胞

研究概要

従来より特定のHLAクラスII(HLA-II)遺伝子を有する個体は、特定の自己免疫疾患にかかりやすいことが示されていた。たとえば多発性硬化症(MS)は、白人ではDRB1^*1505を有する個体が疾患感受性を示しまた東洋人に特有の乳幼児発症重症筋無力症(MG)患者の多くがDRB1^*0901あるいはDRB1^*1302を有している。本研究は、日本人のMSと乳幼児MGを対象として、特定のHLAが疾患感受性を決定する機序を解明することを目的とする。57例のMS患者のうち、23例は脳病変が少なく視神経や脊髄病変を合併するアジア型MSであり、34例は白人と同様に脳に病変を多発する西洋型MSであった。HLA-DRB1^*1501の頻度は西洋型MSでは41.2%、アジア型MSでは0%また健康対照群では14.2%であった。つまり2つのMSは臨床所見のみならず、免疫遺伝学的要因も異なることが明らかとなった。
HLA-DRB1^*0901-DQ9/DRB1^*1302-DQ6の乳幼児MG患者の末梢血リンパ球をアセチルコリンレセプターα鎖(AchRα)に対応して合成されたオーバーラッピングペプチドと培養することにより、AchRαペプチドに自己反応性を示すT細胞クローンを樹立した。T細胞エピトープは西洋人では報告されていない、オルターナティブスプライシングを受けるエクソンによりコードされるユニークなものであった。またHLA-DQ6により提示されたペプチドを認識したT細胞は、IFN-γを大量に産生するTh1様細胞であり、これは乳幼児MGでは抗AchR自己抗体の産生が少ないことと対応すると考えられた。このようにアジア人に特有の自己免疫疾患に感受性を示す、アジア人に特有のHLA-II遺伝子とペプチドを同定した。

研究成果

• [文献書誌] Ikagawa,S.et al.: "Single amino acid substitutions on a Japanese cedar pollen allergen (Cryj I)-derived peptide induced alterations in human T cell responses and T cell receptor antagonism" J.Allergy Clin. Immunol.97. 53-64 (1996)
• [文献書誌] Fujisao,S.et al.: "Identification of HLA-DR9 (DRB1^*0901)-binding peptide motifs using a phage fUSE5 random peptide library." Human Immunol.45. 131-136 (1996)
• [文献書誌] Horikawa,K.et al.: "Cyclosporine-responsive pancytopenia and HLA class II alleles of a patient with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria." Int.J.Hematol.63. 165-166 (1996)
• [文献書誌] Murakami,S.et al.: "Binding of Ras-or p53-derived peptides to HLA-DR molecules : possible candidates of targets for tumor specific T lymphocytes" Immunol.Letters. 49. 149-153 (1996)
• [文献書誌] Matsushita,S.et al.: "HLA-DQ-binding peptide motifs. I. Comparative binding analysis of type II collagen-derived peptides to DR and DQ molecules of rheumatoid arthritis-susceptible haplotypes" Int.Immunol.8. 757-764 (1996)
• [文献書誌] Okano,M.et al.: "Epitope analysis of HLA-DR-restrictedn helper T-cell responses to Der p II, a major allergen molecule of Dermatophagoies pteronyssinus." Allergy. 51. 29-35 (1996)
• [文献書誌] Matsushita,S.et al.: "Molecular mechanisms underlying HLA-DR-associated susceptibility to autoimmunity" Internatl.J.Cardiol.54 Suppl.S45-S54 (1996)
• [文献書誌] Chen,Y-Z.,et al.: "Response of a human T cell clone to a large panel of altered peptide ligands carrying single residue substitutions in an antigenic peptide" J.Immunol.157. 3783-3790 (1996)
• [文献書誌] Kira,J-I.et al.: "Western vs. Asian types of multiple sclerosis : immunogenetically and clinically distinct disorders" Ann.Neurol.40. 569-574 (1996)
• [文献書誌] Matsushita,S.et al.: "Diversity of a human CD4^+ T cell repertoire recognizing one TCR ligand." Immunol.Letters. 51. 191-194 (1996)
• [文献書誌] Matsuoka,T.et al.: "Altered TCR ligands affect antigen-presenting cell responses : Up-regulation of IL-12 by an analogue peptide" J.Immunol.157. 4837-4843 (1996)
• [文献書誌] Hashiguchi,S.et al.: "Immunodominance of seven regions of a major allergen,Cry j2 from Japanese cedar pollen for T-cell immunity." Allergy. 51. 621-632 (1996)
• [文献書誌] Yokomizo,H.et al.: "Augmentation of immune response by an analog of the antigenic peptide in a human T-cell clone recognizing mutated Ras-derived peptides." Human Immunol.52. 22-32 (1997)
• [文献書誌] Oiso,M.,et al.: "Differential binding of peptides substituted at putative C-terminal anchor residues to HLA-DQ8 and DQ9 differing only at β^<57>." Human Immunol.52. 47-53 (1997)
• [文献書誌] Matsushita,S.,et al.: "Partial activation of human T cell by peptide analogs on live APC : Induction of clonal anergy associated with protein tyrosine dephosphorylation." Human Immunol.(in press.).
• [文献書誌] Fujisao,S.et al.: "Establishment of an enzyume-linked HLA-peptide binding assay and its application to the detailed peptide motifs for HLA-DR9 (DRB1^*0901)." J.Immunol.Methods.(in press.).
• [文献書誌] Nakamura,H.et al.: "Outcome of radical multiple synovectomy as a novel surgical treatment for refractory rheumatiod arthritis-implcation of HAL-DRB1^*0405 in postperative results." Clin.Exp.Rheumatol.(in press.).
• [文献書誌] Nishimura,Y.et al.: "Peptide-based molecular analyses of HLA class II-associated susceptibility ty autoimmune diseases." Int.Rev.Immunol.(in press.).
• [文献書誌] Matsuoka,T.et al.: "Dermatophagoides farinae-1-derived peptides and HLA molecules recognized by T cells from atopic individuals" Int.Arch.Allergy Immunol.(in press.).
• [文献書誌] Wakitani,S.et al.: "The relationship between HLA-DRB1 alleles and disease subserts of rheumatoid arghritis in Japanese." Brit.J.Rheumatol.(in press.).
• [文献書誌] Senju,S.et al.: "Identification of human and mouse GP-1, members of a novel G-protein family." Biochem.Biophys.Res.Comm.(in press.).
• [文献書誌] 西村泰治: "主要組織適合抗原・ペプチド複合体の構造と機能" 細胞工学. 15. 1007-1021 (1996)
• [文献書誌] 西村泰治: "MHCクラスII結合性ペプチドによる免疫抑制療法" 呼吸. 15. 236-243 (1996)
• [文献書誌] 西村泰治: "MHCクラスII分子結合性ペプチド" 炎症と免疫. 4. 382-393 (1996)
• [文献書誌] 西村泰治: "免疫応答とその制御-最近のトピックス,オーバービュー" 現代医療. 29. 266-278 (1997)
• [文献書誌] 松岡多香子,他: "抗原ペプチド免疫療法" 医療のあゆみ. 180. 79-84 (1997)
• [文献書誌] 西村泰治: "HLAと疾患" 診断と治療. 85(印刷中).
• [文献書誌] Tanaka,Y.et al.: "Effect of mAbs to T-cell and adhesion structures on a proliferative responses of a CD4^+ T cell clone with a paracring growth property." Proceedings of 6th International Workshop and Conference on Human Leukocyte Differentiation Antigens (in press.), (1997)
• [文献書誌] 西村泰治: "「HLAの構造、機能と免疫調節」,新医科学大系(8)-B,免疫応答-生体の防御機構II" 中山書店, 19 (1996)
• [文献書誌] 横溝 博,他: "「主要組織適合遺伝子複合体(MHC)」,小池隆夫,宮坂信之,山本一彦編,メディカル用語ライブラリー" 羊土社, 2 (1996)
• [文献書誌] 横溝 博,他: "「MHC結合性ペプチド療法」,小池隆夫、宮坂信之、山本一彦編,メディカル用語ライブラリー" 羊土社, 3 (1996)
• [文献書誌] 西村泰治: "「免疫応答と寛容」,多田富雄ほか編,免疫のフロンティア・免疫寛容" 医学書院, 36 (1997)
• [文献書誌] 西村泰治: "「MHCクラスII分子と結合ペプチド」,Annual Review「免疫」" 中外医学社, 12 (1997)
• [文献書誌] 西村泰治: "「移植・腫瘍免疫とヒト主要組織適合抗原(HLA)」,新外科学大系V,外科と分子生物学" 中山書店(印刷中),
• [文献書誌] 西村泰治: "「抗原のプロセッシングとT細胞への提示機構」最新内科学大系・プログレスシリーズ,免疫:アレルギー疾患」" 中山書店(印刷中),
• [文献書誌] 西村泰治: "「HLAと疾患感受性」,新臨床医のための分子医学シリーズ,平野俊夫編,免疫システムと疾患," 羊土社(印刷中),
• [文献書誌] 西村泰治: "「主要組織適合抗原と免疫疾患」,小池隆夫編,内科学XV・免疫・結合織・アレルギー疾患" 医学書院(印刷中),
• [文献書誌] 西村泰治: "「主要組織適合抗原」,分子細胞生物学辞典" 東京化学同人(印刷中),