遺伝性筋萎縮性側索硬化症の遺伝子異常と運動ニューロン死

• 研究課題/領域番号: 08256204
• 研究種目: 重点領域研究
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 阿部 康二 東北大学, 医学部, 助教授 (20212540)
• 研究期間 (年度): 1996
• 研究課題ステータス: 完了 (1996年度)
• 配分額: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円); 1996年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
• キーワード: 筋萎縮性側索硬化症 / Cu / ZnSOD / ニトロチロシン

研究概要

筋萎縮性側索硬化症(ALS)は、今日までその原因が充分には明らかにされていない進行性難治性筋疾患で、主として運動ニューロンの選択的細胞死を惹起して筋萎縮をもたらし、その予後が極めて不良でありながら有効な治療法は未だ確立していない、ALS発症者の5-10%は遺伝性で(FALS)、1993年には細胞質内の活性酸素消去機構であるCu/ZnSOD (superoxide dismutase)遺伝子に点突然変異が見い出されてきて、これが一部のFALSの原因遺伝子であることが強く推定されるに至った。
すでに以前の研究により日本人の家系を用いた予備的な研究によって2家系のCu/ZnSOD遺伝子に、これまで検討された150以上の白人家系でも見られていない症状の進行が極めて遅いなどの際立った臨床的特徴を持った新しい遺伝子変異(点突然変異)を見い出して報告している(H46R変異)。さらに本年度の本研究により、もう5家系においても、白人家系にはまだ報告のないCu/ZnSOD遺伝子の5つの異なった異常を見い出した。異なった遺伝子変異は、それぞれに特徴的な臨床所見を示しており遺伝子変異と臨床特徴の関連が注目される。さらにCu/ZnSOD遺伝子変異による蛋白チロシン残基のニトロ化が運動ニューロン死のメカニズムに深く関与していることを証明し本病の原因解明の足掛りとなり、本年度の当初目的は達成できたものと考えられる。

研究成果

• [文献書誌] Abe et al.: "Isolation of an ischemia-induced gene and early disturbance of mitochondrial DNA expression after transient forebrain sichemia." Adv. Neurol.71. 485-503 (1996)
• [文献書誌] Watanabe et al.: "Analysis of CAG trinucleotide expansion associated with Machado-Joseph disease." J. Neurol. Sci.136. 101-107 (1996)
• [文献書誌] Abe et al.: "Clinical characteristics of familial ALS with Cu/ZnSOD gene mutations." J. Neurol. Sci.136. 108-116 (1996)
• [文献書誌] Abe et al.: "Molecular and clinical analysis of muscle wastin of the patients with SCA1." Muscle and Nerve. 19. 900-902 (1996)
• [文献書誌] Morita et al.: "A novel two-base mutation in the Cu/ZnSOD gene associated with familial ALS in Japan." Neurosci. Lett.205. 79-82 (1996)
• [文献書誌] Watanabe et al.: "A reproducible assay of PCR to detect trinucleotide repeat expansion of Hintongton's disease and senile dementia" Neurol. Res.18. 16-18 (1996)