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ホルモンによるがん増殖制御機構とその臨床応用

研究課題

研究課題/領域番号 08265106
研究種目

特定領域研究(A)

配分区分補助金
研究機関(財)癌研究会

研究代表者

尾形 悦郎  癌研究会, 癌研究所, 部長 (70013761)

研究分担者 柳澤 純  東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助手 (50301114)
市川 智彦  千葉大学, 医学部, 講師 (20241953)
名和田 新  九州大学, 医学部, 教授 (10038820)
首藤 紘一  東京大学, 大学院薬学系, 教授 (50012612)
梅園 和彦  京都大学, ウィルス研究所, 教授 (50183752)
加藤 茂明  東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助教授 (60204468)
大薗 恵一  大阪市立母子保健総合医療センター, 研究所, 部長 (20270770)
研究期間 (年度) 1998
研究課題ステータス 完了 (1998年度)
配分額 *注記
109,000千円 (直接経費: 109,000千円)
1998年度: 37,000千円 (直接経費: 37,000千円)
1997年度: 35,000千円 (直接経費: 35,000千円)
1996年度: 37,000千円 (直接経費: 37,000千円)
キーワード乳癌 / 前立腺癌 / 白血病 / レチノイド / TGFβ / VDR / ER / AR / PTHrP / 核受容体 / 共役因子 / ステロイド・ホルモン
研究概要

ホルモン療法における作用機序及び耐性化の機序につき検討し、以下の結果を得た。
1.ステロイド・ホルモンによる遺伝子抑制の機序をVDとPTHrP遺伝子とを例に検討し、PTHrP遺伝子上の責任promoter構造を決定。ついでそこにVDRとKu抗原が結合すること、Ku抗原によるVDRのリン酸化が抑制の作用機序である可能性を示した(尾形)。
2.オーファン・レセプターとしてTixを新たに単離・同定した。Tixが神経芽細胞腫や結腸癌に発現すること、これの過剰発現が細胞増殖を強く誘導することを示した(梅園)。
3.RAR・RXRに比較的特異的に結合・作用する薬物を合成し、それによりRAR・RXRの機能の解析を行った(首藤)。
4.白血病細胞のグルココルチコイド抵抗性との関係で、PPARγの発現が極めて高いこと,増加が認められるGRβは核内で機能することを観察した(名和田)。
5.ホルモン療法抵抗性前立腺癌の14%にAR遺伝子codon877の点突然変異を見出しこの変異を持つ癌細胞がアンチアンドロゲンによっても増殖刺激を受けることを示した(市川)。
6.ビタミンD作用に拮抗する新規化合物(TEI9647)について検討し、これがVDRと結合し、そのco-activatorとの作用を阻害する可能性を示した(大薗)。
7.乳癌患者に化療を施した場合のestrogenレベルの動態を明らかにした(堀越)。
8.核受容体をめぐるステロイド・ホルモンと成長因子・サイトカインとの間のクロス・トークの例としてERがMAP-kinaseによりリン酸化され、AF1の転写活性が高まることを示し、このためのco-activatorの候補として68KD蛋白を見出した。また、TGFβの作用に関与するSmad蛋白がVDRと相互作用し、VDRの転写活性を増強することを見出した(柳澤)。

報告書

(3件)
  • 1998 実績報告書
  • 1997 実績報告書
  • 1996 実績報告書
  • 研究成果

    (54件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (54件)

  • [文献書誌] Nishishita,Y., Ogata,E.: "A negative vitamin D responsive DNA element in the human parathyroid hormone-related peptide gene binds to vitamin D receptor along with Ku antigen to mediate negative gene regulation by vitamin D." J.Boil.Chem.273. 10901-10907 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Menjo,M., Ogata,E.: "Critical role for p27 kip1 in cell cycle arrest after androgen depletion in mouse mammary carcinoma cells (SC-3)." Oncogene. 17. 2619-2627 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Blumberg,B.M., Umesono,K.: "Transcriptional activation induced by aminobenzoates through a novel nuclear receptor." Gene.Dev.12. 1269-1277 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Ogawa,H., Umesono,K.: "Intracellular localization and transcriptional activation by the human glucocorticoid receptor-green fluorescent protein (GFP) fusion proteins." Acta.Histochem.Cytochem.31. 303-308 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Ohta,K., Shudo,K.: "Potent Retinoid Synergists with A Diphenylamine Skeleton." Bio.Pharm.Bull.21. 544-546 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Ebisawa,M., Shudo,K.: "Novel Thiazolidinedione Derivatives with Retinoid Synergistic Activity." Bio.Pharm.Bull.21. 547-549 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Luu,H., Ichikawa,T.,: "Identification of a novel metastasis-suppressor region on human chormosone 12." Cancer Res.58(16). 3561-3565 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Nihei,N., Ichikawa,T.: "Metastasis suppressor gene(s) for rat prostate cancer on the long arm of human chromosome 7." Genes Chromosomes Cancer. 24(1). 1-8 (1999)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Ueda,T., Ichikawa,T.: "Identification of a 1-cM region of common deletion on 13q14 associated with metastasis of human prostate cancer." Genes Chromosomes Cancer. in press.

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Nakajima,S., Ozono,K.: "Characterization of the activation function-2 domail of the human 1, 25-dihydroxyvitamin D3 receptor." Mol Cell Endocrinol. 139. 15-24 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Ozono,K.: "Direct repeat 3-type element lacking the ability to bind to the vitamin D receptor enhances the function of a vitaminD-responsive element." J.Steroid Biochem Mol Bio.166. 263-269 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Nakajima,S., Ozono,K.: "Effect of cyclic adenosine 3, 5-monophosphate and protein kinase A on ligand-dependent transactivation via the Vitamin D receptor." Mol Cell Endocrinol. in press.

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Tanaka,Y., Horikoshi,N.: "Gonadotropins stimulate growth of breast cancer MCF-7 cells by stimulating intracellular synthesis of estra-diol from DHEA." Breast Cancer Res.Treat.50(3). 367 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Takeyama,K., Yanagisawa,J.: "Selective interaction of vitamin D receptor with transcriptional coactivators by a vitamin D analog." Mol.Cell.Biol.in press.

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Yanagisawa,J.: "Convergence of TGFβ and vitamin D signaling pathways on SMAD proteins acting as common transcrip-tional co-activators." Science. in press.

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Watanabe,M., Yanagisawa,J.: "A putative tumor suppressor, TSG101, acts as a transcriptional suppressor through its coiled-coil domain." Biochem.Biophys.Res.Commun.245. 900-905 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Nishihara,A., Yanagisawa,J.: "Role of p300, a transcriptional coactivator, in signalling of TGF-β." Genes to Cells. 3. 613-623 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Tanimoto,K., Hayashi,S.: "Regulation of Estrogen Receptor α Gene Mediated by Promoter B Responsible for Its Enhanced Expres-sion in Human Breast Cancer." Nucl.Acids Res.27. 903-909 (1999)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Saji,S., Hayashi,S.: "MDM2, a Regulator for Estradiol Induced p53 Up-regulation in Breast Cancer Cells." Jpn.J.Cancer Res.in press. (1999)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Okamoto,K., Hayashi,S.: "Redox-dependent Modulation of Nuclear Import of the Glucocorticoid Receptor." J.Biol.Chem.in press. (1999)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Shimoike,T., Nawata,H.: "Subcutaneous or visceral adipose expression of the PPAR γ gene is not altered in the fatty (fa/fa) Zucker rat." Metabolism. 47. 1494-1498 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Nishishita, Ogata,E.: "A negative viamin D responsive DNA element in the human parathyroid hormone-ralated peptide gene binds to vitamin D receptor along with Kuantigen to mediate negative gene regulation by vitamin D." J.Biol.Chem.(in press). (1998)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Kotomura, Umesono,K.: "Transcriptional regulation by competition between ELP isoforms and nuclear receptors." Biochem.Biophys.Res.Commun.230. 407-412 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Makishima,M., Umesono,K.: "Induction of differentiation in acute promyelocytic leukemia cells by 9-cis retinoic acid a-tocopherol ester." Blood. (in press). (1998)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Kitanaka,S., Kato,S.: "Inactivating mutations in the human 25-hydroxyvitamin D3 1 α-hydroxylase gene in patients with pseudovitamin D-deficient reckets." N.Engl.J.Med.(in press). (1998)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Takeyama,K., Kato,S.: "25-Hydroxyvitamin D3 1 α-hydroxylase and vitamin D synthesis." Science. 277. 1827-1830 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Kagechika,H., Shudo,K.: "Inhibition of IL-1-induced IL-6 Production by Synthetic Retinoids." Biochem.Biophys.Res.Commun.231. 243-248 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Umemiya,H., Shudo,K.: "Action Mechanism of Retinoid-Synergistic Dibenzodiazepines." Biochem.Biophys.Res.Commun.233. 121-125 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Vivat,V., Shudo,K.: "A mutation mimicking the ligand-induced conformational change yields a constitutive RXR that senses allosteric effects in heterodimers." EMBO J.16. 5697-5709 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Yanase,T., Nawata,H.: "Expression of PPAR γ1 and γ2 isoforms in Human Adipose Tissue." Biochem.Biophys.Res.Commun.233. 320-324 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Mu,Y.-M., Nawata,H.: "Low level of glucocorticoid receptor messenger ribonucleic acid in adenomas manifesting cushing's disease with rsistance to a high dose-dexamethasone suppression test." Clin.Endocrinol.(in press). (1998)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Kuramochi,H., Ichikawa,T.: "Suppression of invasive ability of highly metastatic rat prostate cancer by introduction of human chromosome 8." Prostate. 31(1). 14-20 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Kawana,Y,, Ichikawa,T.: "Location of KAII on the short arm of human chromosome 11 and frequency of allelic loss in advanced human prostate cancer." Prostate. 32(3). 205-213 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Nakajima,S., Ozono,K.: "A 65 Kilo-dalton nuclear protein binds to the human vitamin D receptor:A becterial expressed histidine tagged receptor study." Bioche.Biophys.Res.Commun.232. 806-809 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Uchida,M., Ozono,K.: "In vitro binding of vitamin D receptor occupied by 24R,25-dihydroxy-vitamin D3 to vitamin D responseive element of human osteocalcin gene." J.Steroid Biochem.Mol.Biol.60. 181-187 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Chung,U.,et.al.: "The interaction between Ku antigen and REF1 protein mediates negative gene regulation by extracellular calcium." J.Biol.Chem.271. 8593-8598 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Chen,J.D.,et.al.: "SMRT isoforms mediate repression and anti-repression of nuclear receptor heterodimers." Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 93. 7567-7571 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Perlmann,T.,et.al.: "Two distinct dimerization interfaces differentially modulate target gene specificity of nuclear hormone receptors." Mol.Endocrinol.10. 958-966 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Ebihara,K.,et.al.: "Intron retention generates a novel isoform of the murine vitamin D receptor that acts in a dominant negative way on the vitamin D signaling pathway." Mol.Cell.Biol.16. 3393-3400 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Arao,Y.,et.al.: "A synthetic estrogen antagonist inhibits estrogen-induced transcriptional,but not post-transcriptional regulation of gene expression." Biochem.J.313. 269-274 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Takeyama,K.,et.al.: "Retinoic acid differentially up-regulates the gene expression of retinoic acid alpha and gamma isoforms in embryos and adult rats." Biochem.Biophys.Res.Commun.222. 395-400 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Arao,Y.,et.al.: "Steroid hormones differentially induce transcription of the chicken ovalbumin gene,but stabilize the mRNA with the same half-life." J.Biochem.120. 710-715 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Ninomiya,Y.,et.al.: "Vitamin A is involved in estrogen-induced cell proliferation,but not in cytodifferentiation of the chicken oviduct." J.Endocrinol.148. 257-265 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Arao,Y.,et.al.: "Steroid hormone-induced expression of the chicken ovalbumin gene and the levels of nuclear steroid hormone receptors in chick oviduct." Biosci.Biotech.Biochem.60. 493-495 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Hashimoto,Y.,et.al.: "Evaluation of differentiation inducing activity of retinoids on human leukemia cells Hl60 and NB4." Biol.Pharm.Bull.19. 1322-1328 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Takeshita,A.,et.al.: "Successful treatment of relapse of acute promyelocytic leukemia with a new synthetic retinoid,Am80." Ann.Intl.Medicine. 124. 893-896 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Oba,K.,et.al.: "Structual characterization of human Ad4BP (SF-1) gene." Biochem.Biophys.Res.Commun.226. 261-267 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Ichikawa,T.,et.al.: "Metastasis Suppressor Genes for Prostatic Cancer." Prostate. Suppl.6. 31-35 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Dong,J.-T.,et.al.: "Prostate cancer-Biology of metastasis and its clinical implications." World J.Urol.14. 182-189 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Ueda,T.,et.al.: "Expression of the KAI1 protein in genign prostatic hyperplasia and prostate cancer." Am.J.Pathol.149(5). 1435-1440 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Nihei,N.,et.al.: "Mapping of metastasis suppressor gene (s) for rat prostate cancer on the short arm of human chromosome 8 by irradiated microcell-mediated chromosome transfer." Genes Chromosom.Cancer. 17(4). 260-268 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Tomioka,S.,et.al.: "Characteristics of androgen-independent growth of androgen-responsive shionogi carcinoma 115." Intl.J.Urol.3(4). 286-291 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Ohyama,Y.,et.al.: "Function of two vitamin D-responsive elements in the rat 25-hydroxyvitamin D_324-Hydroxylase gene." J.Biol.Chem.271. 30381-30385 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Uchida,M.,et.al.: "In vitro binding of vitamin D receptor occupied by 24R,25-dihydroxyvitamin D_3 to vitamin D responsive element of human osteocalcin gene." J.Steroid Biochem.Mol.Biol.(in press).

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書

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公開日: 1996-04-01   更新日: 2016-04-21  

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