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Ret蛋白の変異によって生じる多様な臨床病態の解析

研究課題

研究課題/領域番号 08265225
研究種目

重点領域研究

配分区分補助金
研究機関名古屋大学

研究代表者

高橋 雅英  名古屋大学, 医学部, 教授 (40183446)

研究期間 (年度) 1996
研究課題ステータス 完了 (1996年度)
配分額 *注記
3,400千円 (直接経費: 3,400千円)
1996年度: 3,400千円 (直接経費: 3,400千円)
キーワードretプロトオンコジーン / チロシンキナーゼ / MEN2A / MEN2B / Hirschsprung病
研究概要

1993年から1994年にかけて、retプロトオンコジーンが神経堤細胞の増殖、分化異常を生じる複数の遺伝性疾患の原因遺伝子であることが明らかにされた。これらの疾患には多発性内分泌腫瘍症(MEN)2A型、2B型、家族性甲状腺髄様癌(FMTC)、Hirschsprung(HSCR)病が含まれ、いずれもretプロトオンコジーンの点突然変異がgermlineに存在することが証明されている。昨年度の研究により、MEN2A型変異はS-S結合を介したRet蛋白の二量体形成を誘導することにより、リガンド非依存性にRetを活性化することを証明した。またMEN2B型変異はチロシンキナーゼドメインの構造変化により、Retを単量体の状態で活性化するようである。
本年度はまずMEN2Aおよび2B型変異を有するRet蛋白のC末端に存在する5つのチロシン残基をそれぞれフェニルアラニンに置換し、どのチロシンがトランスフォーミング活性に重要であるかを解析した。その結果、MEN2A型Ret蛋白およびMEN2B型Ret蛋白ともに、コドン1062のチロシンを置換するとトランスフォーミング活性が激減することが判明した。さらにコドン1062のチロシンに結合するアダプター蛋白の解析を行ったところ、Shcアダプター蛋白が結合することが明かになり、ShcからRas-MAPK系へシグナルが伝達されていることが強く示唆された。
つぎにHirschsprung病型変異がRet蛋白の機能にどのような影響を及ぼすかを解析した。Hirschsprung病にて検出されたRetの細胞外ドメインの5つの変異を選び、retcDNAに導入し、NIH3T3細胞に発現させた。生化学的解析の結果、5つの変異はいずれもRet蛋白の細胞膜への発現を障害することが判明した。よって細胞外ドメインに検出されたHirschsprung病型変異は細胞表面へのRet蛋白の発現を障害することにより、腸管神経細胞の分化異常を生じる機序が推定された。

報告書

(1件)
  • 1996 実績報告書
  • 研究成果

    (6件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (6件)

  • [文献書誌] Toshihide Iwashita: "Identification of tyrosine residues that are essential for transforming activity of the retproto-oncogene with MEN2A or MEN2B mutation." Oncogene. 12. 481-487 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Paul Tam: "Ret protein in the human fetal rectum" J.Pediatr.Surg.31. 568-571 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] James Treanor: "Characterization of a multicomponent receptor for GDNF" Nature. 382. 80-83 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Naoya Asai: "A mutation at tyrosine 1062 in MEN2A-Ret and MEN2B-Ret impairs their transforming activity and association with Shc adaptor protein" J.Biol.Chem.271. 17644-17649 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Nakaba Hasegawa: "A ring finger motif regulates transforming activity of the rfp/ret fusion gene" Biochem.Biophys.Res.Commun.225. 627-631 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Toshihide Iwashita: "Mechanism of Ret dysfunction by Hirschprung mutation affecting its extracellular domain" Hum.Mol.Genet.5. 1577-1580 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書

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公開日: 1996-04-01   更新日: 2016-04-21  

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