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抗がん剤感受性を制御する細胞内分子標的の発現と機能

研究課題

研究課題/領域番号 08266110
研究種目

特定領域研究(A)

配分区分補助金
研究機関九州大学

研究代表者

桑野 信彦  九州大学, 医学部, 教授 (80037431)

研究分担者 西尾 和人  国立がんセンター, 薬効試験部, 研究員 (10208134)
冨田 章弘 (冨田 章宏)  東京大学, 分子細胞生物研究所, 助手 (40251483)
金丸 龍之介  東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (70152783)
石田 良司 (石田 良二)  愛知がんセンター, 生化学部, 主任研究員 (50150214)
秋山 伸一  鹿児島大学, 医学部, 教授 (60117413)
有吉 寛  県立愛知病院, 院長 (50151189)
研究期間 (年度) 1996 – 1998
研究課題ステータス 完了 (1998年度)
配分額 *注記
99,000千円 (直接経費: 99,000千円)
1998年度: 33,000千円 (直接経費: 33,000千円)
1997年度: 33,000千円 (直接経費: 33,000千円)
1996年度: 33,000千円 (直接経費: 33,000千円)
キーワードMDRI 遺伝子 / P-糖蛋白質 / MRPファミリー蛋白 / CMOAT / トポイソメラーゼII / 細胞内分子標的 / ABCトランスポーター・スーパーファミリー / 抗癌剤感受性 / 多剤耐性 / DNAメチル化 / オンコプロテイン-18 / DNAトポイソメラーゼ / アポトーシス / 抗がん剤耐性 / p-糖蛋白 / MRP / ABCスーパーファミリー / グルタチオン
研究概要

1. MDR1遺伝子/P-糖蛋白質のヒト癌における発現は、転写因子YB-1の核内移行と同遺伝子プロモーター領域のメチル化の有無が重要であった。さらに新しいMRPファミリー蛋白としてヒト有機アニオントランスポーター(cMOAT)の抗がん剤感受性の分子標的になる可能性を示した。
2. MRPは広範なヒト固形腫瘍で発現が観察され、分化度の高いものほど発現が高い傾向がみられた。MRPはCPT-11とSN-38に対する耐性にも関与しており、これらの薬剤をATP依存性に輸送する。ピリジン誘導体PAK-104Pが、MRPの発現した多剤耐性細胞の耐性を克服した。
3. トポイソメラーゼII(トポII)阻害性抗がん剤ICRF-193は細胞のS、G2およびM期の進行を遅延させ、トポIIの阻害によりチェックポイントが作動することが示された。
4. 固形癌に特徴的な低酸素やグルコース飢餓などのストレスに対し応答したヒト癌細胞が、多くの抗癌剤に耐性を示すことを明らかにした。機序としてG1期停止に加え、トポIIαの発現低下を見い出した。
5. MAPキナーゼ、オンコプロテイン18、βチュブリンのコルヒチン結合部位、βチュブリンのアイソザイムのインバランスは細胞骨格に作用する抗がん剤の感受性、耐性を規定した。
6. 酵母を用いた機能解析システムを用いてヒト腫瘍由来培養細胞のp53遺伝子のstatusを調べ、各種抗癌剤感受性との相関について解析し、ACNUについては野生型p53培養細胞の方が感受性は高かったが、その他の抗癌剤では統計学的有意差を認めなかった。
7. 細胞表面抗原の解析によりCD7(+)CD56(+)骨髄/NK細胞前駆体急性白血病を新しい難治性の疾患単位として同定。CD20細胞表面抗原を分子標的とした悪性リンパ腫に対する抗体療法のアポトーシス関与を見い出した。さらに、純化末梢血幹細胞移植法が薬剤耐性悪性リンパ腫に対し治癒を示した。

報告書

(3件)
  • 1998 実績報告書
  • 1997 実績報告書
  • 1996 実績報告書
  • 研究成果

    (16件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (16件)

  • [文献書誌] Toh.S.,etal.,: "Genomic structure of the canalicular multispecitic organic anion transporter(cMOAT)gene and mltations in the ATP binding cassette region in Dubin-Johnson syndrome." AM.J.Human Genet.,. in press. - (1999)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Uchiumi.T.etal: "Isolation of a novel human canalicurlar mulyispecific organic anion transporter,cMOAT2/MRP3,and its expression in ciplayin in cisplatin-resistant cancer cells with decreased ATP-dependent drug transport" Biochem.Biophys.Res.Commun.252. 103-110 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Nakayama,M.,et.al: "Hypomethylation status CpG sites at promoter region and overexpression of the human MDRI gene in acute myeloid jeukemia." Blood. 92. 4296-4307 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Furukawa,M.,et.al: "The role of an inverted CCAAT element in transcriptional activation of the human DNA topoisomerasell α gene in response to heat shock." J.Biol.Chem.273. 10550-10555 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] Ohga,T.: "Direct involvement of the Y-box binding protein YB-l in genotoxic stress-induced activation of the human multidrug resistance 1 gene." J.Biol.Chem.273(in press). (1998)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Furukawa,M.: "The role of an inverted CCAAT element in transcriptional activation of the human DNA topoisomeraseIIα gene in response to heat shock." J.Biol.Chem.273(in press). (1998)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Wada,M.: "Mutation in the canalicular multispecific organic anion transporter(cMOAT)gene,a novel ABC transporter,in patients with hyperbilirubinemia II/Dubin-Johnson syndrome." Human Molec.Genet.7. 203-207 (1998)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Torigoe,K.: "Localization of 67 exons on YAC contigs spanning 1.5 megabases around the multidrug resistance gene region of human chromosome 7q21.1." Genomics. 48(in press). (1998)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Koike,K.: "A canalicular multispecific organic anion transporter(cMOAT)antisence cDNA enhances drug sensitivity in human hepatic cancer cells." Cancer Res.57. 5475-5479 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Yoshida,S.: "Involvement of interleukin-8,vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth factor in tumor necross factor-α dependent angiogenesis." Molec.Cell.Biol.17. 4015-4023 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Taniguchi,K.: "Drug-induced down-regulation of topoisomerase I in human epidermoid cancer cells resistant to saintopin and camptothecins" Cancer Res.56. 2348-2354 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Ohga,T.: "Role of human Y-box binding protein YB-1 in cellular sensitivity to the DNA-damaging agents cisplatin,mitomycin C and ultraviolet light" Cancer Res.56. 4224-4228 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Taniguchi,K.: "A human canalicular multispecific lroganic anion transporter(cMOAT)gene is overexpressed in cisplatin resistant human cancer cell lines with decreased drug accumulation" Cancer Res.56. 4124-4129 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Kawahara,N.: "Enhanced co-expression of thioredoxin and high mobility group protein-1 genes in human hepatocellular carcinoma and the possible association with decreased sensitivity to cisplatin" Cancer Res.56. 5330-5333 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Ono,M.: "Inhibition of tumor growth and neovascularization by an anti-gastriculcer agent,irsogladine" Cancer Res.56. 1512-1516 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Ryuto,M.: "Induction of vascular endothelial growth factor by tumor necrosis factor-alpha in human glioma cells:Possible roles of Sp-1" J.Biol.Chem.271. 28220-28228 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書

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公開日: 1996-04-01   更新日: 2016-04-21  

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