ヒト自家癌腫瘍に対するCLT株作製に基づく腫瘍特異免疫療法

• 研究課題/領域番号: 08266266
• 研究種目: 特定領域研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究機関: 久留米大学
• 研究代表者: 伊東 恭悟 久留米大学, 医学部, 教授 (50125499)
• 研究分担者: 今井 康久 久留米大学, 医学部, 助手 (90268847) ; 七條 茂樹 久留米大学, 医学部, 助教授 (30080592) ; 中尾 真修 久留米大学, 医学部, 助手 (40258447) ; 星野 友昭 久留米大学, 医学部, 助手 (00261066)
• 研究期間 (年度): 1996 – 1999
• 研究課題ステータス: 完了 (1999年度)
• 配分額: 39,100千円 (直接経費: 39,100千円); 1999年度: 10,000千円 (直接経費: 10,000千円); 1998年度: 10,000千円 (直接経費: 10,000千円); 1997年度: 10,000千円 (直接経費: 10,000千円); 1996年度: 9,100千円 (直接経費: 9,100千円)
• キーワード: 癌拒絶抗原遺伝子 / キラーT細胞(CTL) / 癌特異免疫療法 / ペプチド分子 / 上皮性癌 / 癌ペプチドワクチン / HLA-A24 / HLA-A2 / 癌退縮抗原 / 遺伝子クローニング / 扁平上皮癌 / HLA-A2601拘束性 / キラーT細胞 / 抗原ペプチド / SART-1遺伝子

研究概要

日本人に多発する上皮性癌に対するHLA-クラスI拘束性癌特異的キラーT細胞株を多数樹立し、それの認識する上皮性癌拒絶抗原遺伝子を複数クローニングし、さらに同遺伝子のコードするペプチド抗原も明らかにした。即ち扁平上皮癌cDNAライブラリーより5種類の新規と考えられる遺伝子(SART-1〜SART-5)及び肺癌局所キラーT細胞株により認識されている抗原をコードとする遺伝子を膀胱癌cDNAライブラリーよりCyclophilin B,ART-1及びART-4遺伝子をクローニングし、それらの各種癌における発現、新規の場合は生物学的機能及び、CTLにより確認されるエピトープ(ペプチド)、さらにはCLT誘導能可能なペプチド同定した。以下その概略を記す。
1)SART-1ペプチド:SART-1抗原中にHLA-A24拘束性CTLを誘導できるペプチド分子を同定した。HLA-A26サブタイプの全てにおいてSART-1ペプチドがCTL誘導能を有することを明らかにした。また、腎癌、脳腫瘍、乳癌におけるSART-1抗原の発現も明らかにした。
2)SART-3ペプチド:SART-3遺伝子及び同抗原ペプチドを解析した。一方、各種癌におけるSART-3抗原の発現を明らかにした。またtwo-hybrid法によりSART-3蛋白に結合する分子RNPS-1を同定した。
3)サイクロフィリンBペプチド:癌抗原としてのサイクロフィリンB及び同抗原ペプチドを解析した。
4)SART-2ペプチド:SART-2遺伝子と同抗原ペプチドを解析した。100kdのSART-2抗原はERに選択的に局在し、扁平上皮癌の殆どと一部の肺癌に発現していた。扁平上皮癌ワクチンとして臨床応用可能と判断される。
本研究より上皮性癌に対する特異的免疫機構の分子基盤が構築され、HLA-A24陽性癌に対するペプチドを基盤とした特異的免疫療法の可能性が大きく開拓されたものと考えられる。

研究成果

• [文献書誌] Nakao,M.,Itoh,K.,et al.: "Identification of a gene coding for a new squamous cell carcinoma antigen recognized by cytotoxic T lymphocytes"J.Immunol.. (in press). (2000)
• [文献書誌] Gomi,S.,Itoh,K.,et al.: "A Cyclophilin B gene encodes antigenic epitopes recoginezed by HLA-A24-restricted and tumor-specific CTLs"J.Immunol.. 163. 4994-5004 (1999)
• [文献書誌] Imaizumi,T.,Itoh,K.,et al.: "Expression of the tumor-rejection antigen SART1 in brain tumors"Int.J,Cancer,. 83. 760-764 (1999)
• [文献書誌] Yang,D.,Itoh,K.,et al.: "A new gene coding for a protein possissing shared tumor epitopes capable if inducing cytotoxic T lymphocytes in cancer patients"Can.Res.. 59. 4056-4063 (1999)
• [文献書誌] Yamada,A.,Itoh,K.,et al.: "Molecular cloning of a glycosylphosphatidylinositol-anchored molecule CDw108"J.Immunol.. 152. 4094-4100 (1999)
• [文献書誌] Kikuchi,M.,Itoh,K.,et al.: "Identification of a SART-1-derived peptoide capable of inducing the HLA-A24-restricted and tumor-specific cytotoxic T lymphocytes"Int.J.Cancer. 81. 459-466 (1999)
• [文献書誌] Shichijo,S.,Itoh,K.,et al.: "Gann Monograph on Cancer Research 48"Kikuchi,K.,and Sato,T.. (1999)
• [文献書誌] 伊東恭悟: "新女性医学大系"武谷雄二、青野敏博、麻生武志、中野仁雄、野澤志朗 編. 374 (1999)
• [文献書誌] Shichijo,S.,Itoh,K.et al.: "A Gene encoding antigenic peptides of human squamous cell carcinoma recognized by cytotoxic T lymphocytes." J.Exp.Med.187. 277-288 (1998)
• [文献書誌] Eton,O.,Itoh,K.,et al.: "Active immunotherapy with ultraviolet-B irradiated autologous whole melanoma cells plus Detox^<TM> in patients with metastatic melanoma." Clinical Cancer Research. 4. 619-627 (1998)
• [文献書誌] Gotoh,M.,Itoh,K.et al.: "Sequence Analysis of genes encoding rodent homologues of the human tumor-rejection antigen SART-1." JJCR. 89. 849-855 (1998)
• [文献書誌] Kawamoto,M.,Itoh,K.et al.: "Expression of the SART-1 tumor-rejection antigen in breast cancer." Int.J.Cancer. 80. 64-67 (1999)
• [文献書誌] Kikuchi,M.,Itoh,K.et al.: "Identification of a SART-1-derived peptoide capable of inducing the HLA-A24- restricted and tumor-specific cytotoxic T lymphocytes." Int.J.Cancer. in press. (1999)
• [文献書誌] Oiso,M.,Itoh,K.,et al.: "A newly identified MAGE-3-derived epitope recognized by HLA-A24 restricted cytotoxic T lymphocytes." Int.J.Cancer. in press. (1999)
• [文献書誌] Shichijo,S.,Itoh,K.,et al: "Gann Monograph on Cancer Research No.48" Japan Scientific Societies Press,Tokyo (in press), (1999)
• [文献書誌] Seki,N., Itoh,K., et al.: "HLA-A locus-restricted and tumor-specific CTL in tumor infiltrating lymphocytes of patients with lung cancer." Cell.Immunol.175. 101-110 (1997)
• [文献書誌] Toh,U., Itoh,K., et al.: "HLA-class-I-restricted and tumor-specific cytotxic T lymphocytes from metastatic lymphocytes from metastatic lympho nodes of esophageal cancers." Cell.Immunol. 177. 137-143 (1997)
• [文献書誌] Iwamoto,O., Itoh,K., et al.: "Detection of MAGE-4 protein in sera of patients with head and neck squamous cell carcinoma." Int.J.Cancer. 70. 287-290 (1997)
• [文献書誌] Hoshino,T., Itoh,K. et al.: "HLA-classI-restricted and tumor-specific CTL in tumor-infiltrating lymphocytes of patients with gastric cancer." Int.J.Cancer. 70. 631-638 (1997)
• [文献書誌] Gouhara,R., Itoh,K., et al.: "Histocompatibility Leukocyte Antigen-2402-restricted Cytotoxic T lymphocytes Recognizing Adenocarcinomas in Tumor-infiltrating Lymphocytes of Patients with Colon Cancer." JJCR.88. 198-204 (1997)
• [文献書誌] Shichijo,S., Itoh,K., et al.: "A gene encoding antigenic peptides of human squamous cell carcinoma recognized by cytotoxic T lymphocytes." J.Exp.Med.187. 277-288 (1998)
• [文献書誌] Sugita,S,Sagawa,K,Itok,K,et al.: "Melanocyte Lysis by CTL Recognizing the MART-1 Melanoma Antigen in HLA-A2 Patients with Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) Disease." Int.Immunol.8. 799-803 (1996)
• [文献書誌] Toh,H,Yamana,H.,Itoh,K.,et al.: "A monoclonal antibody KIS-1 recognizing a new membrane antigen on squamous cell carcinoma." Int,J.Cancer. 66. 600-606 (1996)
• [文献書誌] Shichijo,S.,Yamada,A.,Itoh,K.,et al.: "Induction of MAGE genes in lymphoid cells by the demethylating agent 5'-Aza-2'-deoxycytidine." JJCR. 87. 751-756 (1996)
• [文献書誌] Miyajima,J.,Imai,Y.,Itoh,K.,et al.: "Higher susceptibility of erythropoietin-producing renal cell carcinomas to lysis by lymphokine-activated killer cells." J.Immunotherapy.(in press.). (1997)
• [文献書誌] Seki,N.,Hoshino,T.,Itoh,K.,et al.: "HLA-A locus-restricted and tumor-specific CTL in tumor infiltrating lymphocytes of patients with lung cancer." Cell.Immunol.(in press.). (1997)
• [文献書誌] Hoshino,T.,Seki,N.,Itoh,K.,et al.: "HLA-class I-resticted and tumor-specific CTL in tumor-infiltrating lymphocytes of patients with gastric cancer." Int.J.Cancer. (in press.). (1997)
• [文献書誌] ltoh,K.,Hayashi,A.,et al.: "ln : lnternational Reviews of lmmunology." (eds) Kumagai,K.,Kasakura,S.,Springer-Verlag,New York, (in press), (1996)