| 研究課題/領域番号 |
08281105
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| 研究種目 |
特定領域研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究機関 | 岡山大学 |
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研究代表者 |
綿矢 有佑 岡山大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (90127598)
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| 研究分担者 |
北 潔 東京大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (90134444)
板井 昭子 北里研究所, 部長研究員 (60012647)
松田 彰 北海道大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (90157313)
関水 和久 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (90126095)
木村 政継 大阪市立大学, 医学部, 助手 (60195378)
MORIYAMA Yoshiuori Okayama University, Graduate School of Nature, Professor (10150658)
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| 研究期間 (年度) |
1996 – 1999
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| 研究課題ステータス |
完了 (1999年度)
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| 配分額 *注記 |
194,000千円 (直接経費: 194,000千円)
1999年度: 42,000千円 (直接経費: 42,000千円)
1998年度: 44,000千円 (直接経費: 44,000千円)
1997年度: 44,700千円 (直接経費: 44,700千円)
1996年度: 63,300千円 (直接経費: 63,300千円)
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| キーワード | マラリア / 抗マラリア薬 / スクリーニング / アンチセンス / 熱帯熱 / 原虫 / P.falciparum / 標的分子 / ミトコンドリア / ATPase / マラリア治療薬 / スクリーニンヅ / 熱帯熱マラリア / インターネット |
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| 研究概要 |
本研究班は、薬剤耐性マラリアを克服できる新しいマラリア治療薬の開発を行い、マラリア制圧に寄与することを研究目的としている。以下に研究実績を概説する。
1)抗マラリア作用を持つ化合物の検索:マラリア原虫の新しい培養系の確立と薬効スクリーニングの実施を行った。本重点領域研究班員、及び国公立、並びに民間の研究機関(71研究グループ)より抗マラリア作用検定の依頼のあった化合物(平成12年12月までに4635検体の評価を終えた)の薬効判定を行った。その結果、165検体に100倍以上の選択毒性を示す抗マラリア作用を認めた。特記すべきことは新規物質1,2,6,7-tetraoxaspiro[7,11]nonadecane(N-89)に選択毒性320を有する優れた抗マラリア作用(IC_<50>=2.5x10^<-8>M)を見出し,ネズミマラリアを完治させる薬効を示した。この化合物は次世代の抗マラリア剤と成りうる可能性がある。
2)熱帯熱マラリア原虫の特異な膜能動輸送タンパク(PfATP6)がトロホゾイト期にも発現していることを明らかにし、PfATP6と鳥Ca^<2+>-ATPaseのキメラ蛋白-真核細胞発現系を構築した。
3)マラリア原虫はV-ATPaseやNSF等の小胞輸送系蛋白を高発現しており、小胞輸送機能が活発であり、これらは抗マラリア原虫薬の標的分子となりえることが判った。
4)マラリア原虫ミトコンドリアのkey enzymeである複合体II(コハク酸脱水素酵素:SDH)を大腸菌内で発現させることに成功した。さらに、SDH活性を示す熱帯熱マラリア原虫ミトコンドリアの調製法を確立した。
5)ヌクレアーゼに対する抵抗性を示す4'αアミノエチルチミジンを含むアンチセンスオリゴヌクレオチドを合成し、抗マラリア薬の標的分子の探索に実用できることを証明した。
6)グライコフォリンA遺伝子並びにダフィー抗原遺伝子欠失ES細胞株の樹立し、ダフィー抗原をコードする遺伝子の欠失マウス(キメラマウス)の作出した。
7)トリアザカルバゾール誘導体のDHFR阻害剤をターゲット蛋白構造に基づき設計合成し活性を2桁向上させた。
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