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新方法の開発による致死または成長不全を伴う遺伝子欠損マウスの生理機能の解析

研究課題

研究課題/領域番号 08457008
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 生理学一般
研究機関千葉大学 (1997)
東京大学 (1996)

研究代表者

桑木 共之  千葉大学, 医学部, 講師 (80205260)

研究分担者 横森 欣司  日本赤十字医療センター, 小児外科, 部長 (20251291)
栗原 裕基  東京大学, 医学部付属病院, 助手 (20221947)
研究期間 (年度) 1996 – 1997
研究課題ステータス 完了 (1997年度)
配分額 *注記
5,400千円 (直接経費: 5,400千円)
1997年度: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
1996年度: 3,300千円 (直接経費: 3,300千円)
キーワードエンドセリン / インシュリン / ノッアウトマウス / 中枢化学感受性 / 呼吸調節 / 血圧調節 / 血管内皮細胞 / 巨大結腸症 / ノックアウトマウス / エンドセリン受容体 / 人工肛門
研究概要

本研究の目的は、神経伝達調節(候補)物質の完全欠損マウスで生理機能を解析可能な新方法を開発し、これによって目的分子の生理機能の理解を深めることであった。具体的には、循環・呼吸の神経性調節に監視、出生直後に調べる方法、正常より小型のマウスでも可能な方法、延命措置により成熟を待つ方法、の3つを開発した。これを各種の遺伝子ノックアウトマウスに適用することによって、以下の結果を得た。1.出生直後に呼吸不全により死亡するエンドセリン-1(ET-1)欠損マウスについて、出産予定日に帝王切開により得た退治から延髄-脊髄標本を摘出し、in vitroで呼吸に関連したニューロン活動を電気生理学的に記録したところ、中枢化学感受性が特異的に欠落していることを発見した。2.新生児を気管切開により24時間以上生存させる方法を確立し、ET-1とEET-A受容体欠損マウスでは、低酸素および高二酸化炭素に対する呼吸反射が減弱していることを見い出した。3.ET-B受容体の完全欠損まうすは4-12週令に巨大結腸症により死亡する一方、ET-B受容体の発現が正常の約1/4に減少しているPiebald(s)マウスとET-B受容体遺伝子欠損ヘテロ接合体との掛け合わせにより、ET-B受容体の発現が正常の約1/8に減少しているs/-マウスを作成したところ、外見上は正常に成長することがわかった。このs/-マウスは約20mmHgの高血圧を呈し、その原因は、中枢神経ではなく、抹消血管の内皮細胞に存在するET-B受容体の減少に起因すると考えられた。4.ET-B受容体の完全欠損マウスを外科的に延命させるべき、マウスにおける人口肛門建設術を開発した。少なくとも野生型マウスでは、幼若期に造設した人口肛門はその後もうまく機能し、性成熟に達し、出産まで可能であることが知れた。5.インシュリン受容体substrate-1欠損マウス、および老化に関連したklotho遺伝子欠損マウスはともに、成長不全を呈するが、これらのマウスでも血圧と呼吸を測定可能にする方法を開発し、各々、高血圧、肺気腫をきたす事を証明した。

報告書

(3件)
  • 1997 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1996 実績報告書
  • 研究成果

    (50件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (50件)

  • [文献書誌] T.Kuwaki: "Inpaired ventilatory responses to hypoxia andheperopnia in mutant mice deficient in endothelin-1" American Journal of Physiolosy. 270. 279-R1286 (1996)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] T.Kuwaki: "Physiological rde of the endothelin in the untral autonomic control;From neuron to knockout mouse" Progress in Neurobiolosy. 51. 545-579 (1997)

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      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] M.Onodera: "Determination of ventilatory volume in mice by ruhik body plethysmogrephy" Japanese Journal of Pysiolosy. 47. 317-326 (1997)

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  • [文献書誌] D.E.Clouthier: "Cranial and cardiac neural crest defects in endothelin-A receptor-deficient mice" Development. 125. 813-824 (1998)

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  • [文献書誌] H.Abe: "Hypertension,hyperglyceridemia,and impaired endothelium-dependent vascular relaxation in mice lacking insulin receptor substrate-1" Journal of Clinical Investigation. in press (1998)

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  • [文献書誌] K.H.Ju: "Power spectral analysis of heart rate variability in ryanodipe receptor Type-3 knockout mice" Proceedings of 16th Southern Biomedical Engineering Conference. 120-123 (1997)

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  • [文献書誌] T.Kuwaki: "Modulatory impact of stress on the central control of circulation" Cardioangiolosy. 42. 387-391 (1997)

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  • [文献書誌] T.Kuwaki: "Endothelin-B receptor and endothelin-3 knockout mice: Novul model animals for the study of hirschsprung.disease" Japanese Journal of Pediatric Surgery. 29. 217-222 (1997)

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  • [文献書誌] K.H.Ju: "Power spectral analysis of variability of blood pressure and R-Rintervals of the electrocardiograrn Effect of environmental and genetic factors" The Autonomic Nervous System. 34. 214-218 (1997)

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  • [文献書誌] 熊田 衛: "循環中枢の新しい考え方" Clinical Neurosvence. 15(4). 377-379 (1997)

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  • [文献書誌] 熊田 衛: "ノックアウトマウス:循環研究の新しい資源" 心臓. 29. 77-79 (1997)

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  • [文献書誌] O.Y.Ling: "Rend sympathetic nerve activity and its control by baro-and clomo-receptor reflex in endothelin-1deficient mice" Neuroscience Research. suppl.20. S78-S78 (1996)

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  • [文献書誌] W.H.Cao: "Abnormal central respiratory mechanism in endothelin-1 deficient mice:a study in modulla-spinal cord preparation" Newroscience Research. suppl.20. S72-S72 (1996)

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  • [文献書誌] 前村 浩二: "エンドセリン遺伝子過剰発現マウスの樹立と解析" Japanese Circulation Journal. 60(Suppl.I). 339-339 (1996)

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      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 栗原 由紀子: "エンドセリン-1遺伝子欠損マウスのストレス反応の検討" Japanese Circulation Journal. 61. 324-324 (1997)

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  • [文献書誌] 桑木 共之: "循環研究プロトコール-動脈硬化・高血圧・心臓病研究の最前線" 羊工社(東京), 209 (1996)

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      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] T.Kuwaki, et al.: "Impaired ventilatory responses to hypoxia and hypercapnia in mutant mice deficient in endothelin-1" American Journal of Physiology. 270. R1279-R1286 (1996)

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  • [文献書誌] T.Kuwaki, et al.: "Physiological role of brain endothelin in the central autonomic control : from neuron to knockout mouse" Progress in Neurobiology. 51. 545-579 (1997)

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      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] M.Onodera, et al.: "Determination of ventilatory volume in mice by whole body plethysmography" Japanese Journal of Physiology. 47. 317-326 (1997)

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      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] D.E.Clouthier, et al.: "Crania and cardiac neural crest defects in endothelin-A receptor-deficient mice" Development. 125. 813-824 (1998)

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      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] H.Abe, et al.: "Hypertension, hyperglyceridemia, and impaired endothelium-dependent vascular relaxation in mice lacking insulin receptor substrate-1" J Clin Invest. (in press). (1998)

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      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] K.H.Ju, et al.: "Power spectral analysis of heart rate variability in ryanodine receptor type-3 knockout mice" Proceedings of 16th Southern Biomedical Engineering Conference. 120-123 (1997)

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  • [文献書誌] T.Kuwaki: "Modulatory impact of stress on the central control of circulation" Cardioangiology. 42. 387-391 (1997)

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  • [文献書誌] T.Kuwaki: "Endothelin-B receptor and endothelin-3 knockout mice : Novel model animals for the study of Hirschsprung disease" Japanese Journal of Pediatric Surgery. 29. 217-222 (1997)

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  • [文献書誌] K.H.Ju, et al.: "Power spectral analysis of variability of blood pressure and R-R intervals of the electrocardiogram : Effect of environmental and genetic factors" The Autonomic Nervous System. 34. 214-218 (1997)

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      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] G.Y.Ling, et al.: "Renal sympathetic nerve activity and its control by baro- and chemo-receptor reflex in endothelin-1 deficient mice" Neuroscience Research. Suppl 20. S78-S78 (1996)

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  • [文献書誌] W.H.Cao, et al.: "Abnormal central respiratory mechanism in endothelin-1 deficient mice : a study in medulla-spinal cord preparation" Neuroscience Research. Suppl 20. S72-S72 (1996)

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      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] T.kuwaki: "Imprired ventilatory verpmset to hypoxia and hegercapmin in mutant mice deficient in end thelir-1" American Janal of physiology. 270. R1279-R1286 (1996)

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      1997 実績報告書
  • [文献書誌] T.kuwaki: "Physiologilal role of brain endrthilin in the central mtonomic untral;for nearon to knockout mouse" Progreis in Neurobiology. 51. 545-579 (1997)

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  • [文献書誌] G.Y.Ling: "Renal sympathetic nerve activity and its control by boro-and chem-receptor reflex in enditheliny deficient mice" Neurosuence Research. svppl,20. S78-S78 (1996)

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  • [文献書誌] D.E.Clouthier: "Cranial and carducneural crest defects in endathlin-Areoptor-deficient mice" Developmont. 125. 813-824 (1998)

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  • [文献書誌] H.Abe: "Hypertencion,hyperslh ceridemia,and imgaired endorholium-dipemednt vasular relaxation in mice laching insulin reoptor suhstxate-1" Jounal of Clinical Investigction. (in press). (1998)

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  • [文献書誌] K.H.Ju: "Power specitral Anslysis of heart rate variability in ryanodine receptor type-3" Proceclmgs of 16th Southern Giodemical Engineering Conference. 120-123 (1997)

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  • [文献書誌] T,Kuwaki: "Impaired ventilatory responses to hypoxiu and hypercapnia in mutant mice deficient in endothelin-1" American Journal of Physiology. 270. R1279-R1286 (1996)

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  • [文献書誌] T,Kuwaki: "Physiological role of brain endothelin in the central autonomic control:From neuron to knockout mouse" Progress in Neurobiology. (in press). (1997)

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  • [文献書誌] G.Y.Ling: "Renal sympithetic nerve activity and its control by bero-and demo-receptor reflex in endothelin-1 deficient mice" Neuroscience Research. Suppl,20. S78-S78 (1996)

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  • [文献書誌] 桑木共之: "ヒルミュスプルング病(ノックアウトマウス)" 小児外科. 29(2)(印刷中). (1997)

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  • [文献書誌] 桑木共之: "中枢性循環呼吸調節の解析法" 実験医学. 14(2). 120-124 (1996)

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  • [文献書誌] 栗原由紀子: "トランスジェニックマウスおよびノックアウトマウスによる血圧解析" 実験医学. 14(2). 138-142 (1996)

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      1996 実績報告書

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公開日: 1996-04-01   更新日: 2016-04-21  

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