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肝酵素欠損症に対する遺伝子治療の基礎的研究

研究課題

研究課題/領域番号 08457218
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 小児科学
研究機関東北大学

研究代表者

成澤 邦明  東北大学, 医学部, 教授 (90004647)

研究分担者 呉 繁夫  東北大学, 医学部, 助手 (10205221)
松原 洋一  東北大学, 医学部, 助教授 (00209602)
研究期間 (年度) 1996 – 1997
研究課題ステータス 完了 (1997年度)
配分額 *注記
7,700千円 (直接経費: 7,700千円)
1997年度: 3,200千円 (直接経費: 3,200千円)
1996年度: 4,500千円 (直接経費: 4,500千円)
キーワード肝酵素欠損症 / フェニルケトン尿症 / 遺伝子治療 / アデノウイルスベクター / 血中フェニルアラニン値 / 体毛色
研究概要

肝細胞を標的とした効率的な遺伝子治療法を確立することを目的として、フェニルケトン尿症(PKU)のモデルマウスを用いて検討した。これまで、ヒトPAHのcDNAを組み込んだ非増殖型組換えアデノウイルスを、モデルマウスの尾静脈に注入することによって、血清フェニルアラニン値は正常化し、色素欠乏症状は改善するとの成果を挙げてきたが、効果持続時間が短く、また再投与による効果が見られなかった。そこで本年度は宿主の免疫反応、およびFK506の投与効果について検討した。1)組換えアデノウイルス(1.0×10^9p.f.u/mouse)をモデルマウスの尾静脈から注入し、経時的に血清GPTを測定したところ、遺伝子導入7日目をピークとして顕著な上昇が認められた。このときの肝組織所見では、単核球の著明な浸潤と肝細胞策の乱れを伴う肝炎像が観察された。また、アデノウイルスに対する血清抗体価の上昇が認められた。2)組換えアデノウィルスを、尾静脈に注入するとともに、FK506の連日投与を行った。血清フェニルアラニン値の正常化期間は7日から35日間に大幅に延長し、血清GPT値の上昇は認められず、7日目の肝生検でも組織学的異常は認められなかった。55日目に組換えウイルスの再投与を行ったところ、初回投与と同等の効果が観察された。3)FK506の投与を14日間に限定しても連日投与と全く同等の結果が得られ、再投与も有効であった。以上に見る如く、アデノウイルスベクターを用いた遺伝子導入には免疫抑制剤FK506の併用が極めて有効であり、アデノウイルス投与に伴う免疫反応を抑制するとともに遺伝子治療効果の延長と再投与を可能にした。

報告書

(3件)
  • 1997 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1996 実績報告書
  • 研究成果

    (30件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (30件)

  • [文献書誌] Suzuki, Y.et al.: "Enzymatic diagnosis of holocarboxylase synthetase dificiency using apocarboxyl carrier protein as a substrate" Clinica Chemica Acta. 251. 41-52 (1996)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Aoki, Y.et al.: "Characterization of mutant holocarboxylase synthetase(HCS):a Km was not elevated in a patient with HCS deficiency." Pediatric Research. 42:6. 849-854 (1997)

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Ikeda, H.et al.: "Molecular analysis of dihydropteridine reductase deficiency:identification of two novel mutation in Japanese patients." Human Genetics. 100. 637-642 (1997)

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      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Wataya, K.et al.: "Two CPT2 mutations in three patients with carnitine palmitoyltransferase II deficiency:functional analysis and association with polymorphic haplotypes and two clinical phenotypes.1" Human Mutation. 11. in press (1198)

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      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kure, S.et al.: "A missense mutation(His42Arg)in the T-protein gene from a large Israeli-Arab kindred with nonketotic hyperglycinemia." Human Genetics. in press (1998)

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      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kure, S.et al.: "A one-base deletion(183delC)and a missence mutation(D276H)in the T-Protein gene from a Japanese family with nonketotic hyperglycinemia." Journal of Human Genetics. in press (1998)

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      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Suzuki, Y.et al.: "Methods in Enzymology" Academic Press, 386-393 (1997)

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      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Sei Morita: "Cell surface c-kit receptors in human leukemia cell line and pediatric leukemia : Selective preservation of c-kit expression on megakaryoblastic cell lines during adaptation to in vitro culture" Leukemia. 10. 102-105 (1996)

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      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Sei Morita: "Isolation and characterization of two monoclonal antibodies that recognize different epitopes of the human c-kit receptor." Tohoku J.Exp.Med.178. 187-198 (1996)

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      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Masayuki Itano: "IL-2 receptor gamma chain expression on CD34 positive hematopoietic progenitor cells from bone marrow and cord blood." Tohoku J.Exp.Med.178. 389-398 (1996)

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      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Kazama Hayao: "Proliferation of macrophage-lineage cells in the bone marrow, severe thymic atrophy, and extramedullary hematopoiesis of possible donor orgin in an autopsy case of post-transplantation graft-versus-host disease." Bone Marrow Transplantation. 18. 437-441 (1996)

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      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yoshiyuki Ohashi: "Mutations of the Epstein-Barr virus LMP-1 oncogene in a 10-year-old Japanese girl with nasopharyngeal carcinoma" Acta Pediatr.85. 1376-1379 (1996)

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      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yoshiyuki Ohashi: "Successful treatment of steroid resistant severe acute GVHD With 24-h continuous infusion of FK506." Bone Marrow Transplantation. 19. 625-627 (1997)

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      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Naoko Minegishi: "Expression of GATA transcription factors in myelogenous and lymphoblastic leukemia cells." Int J Hematol.65. 239-249 (1997)

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      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Shigeru Tsuchiya: "Decrease in Thy-1 expression on peripheral CD34 positive cells induced by GCSF mobilization." Tohoku J Exp Med.182. 157-62 (1997)

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      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takeshi Futatani: "Deficient expression of Bruton's tyrosine kinase in monocytes from X-linked agammaglobulinemia as evaluated by a flowcytometric analysis and its clinical application to carrier detection" Blood. 91. 595-602 (1998)

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      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Satoru Kumaki: "Prolonged secretion of IL-15 in patients with severe froms of acute graft-versus-host diseases after allogeneic bone marrow transplantation in children." Int.J.Hematol.(in press). (1998)

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      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Yoji Sasahara: "Epstein-Barr virus-associated lymphoproliferative disorder after unrelated bone marrow transplantation in a young dhid with Wiskott-Aldrich sndrome." Pediatr.Hematol.Oncol.(in press). (1998)

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      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Takaaki Yambe Yangisawa: "Detection of the PGP9.5 and tyrosine hydroxylase mRNAs for minimal residual neuroblastoma cells in bone marrow and peripherl blood." Tohoku J.Exp.Med.(in press). (1998)

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    • 関連する報告書
      1997 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] Suzuki, Y.et al: "Enzymatic diagnosis of holocarboxylase synthetase deficiency using apo-carboxyl carrier protein as a substrate." Clinica Chemica Acta. 251. 41-52 (1996)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Aoki, Y.et al.: "Characterization of mutant holocarboxylase synthetase (HCS) : a Km was not elevated in a patient with HCS deficiency." Pediatric Research. 42:6. 849-854 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Ikeda, H.et al.: "Molecular analysis of dihydropteridine reductase deficiency : identification of two novel mutations in Japanese patients." Human Genetics. 100. 637-642 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Wataya, K.et al.: "Two CPT2 mutations in three patients wish carnitine palmitoyltransferase II deficiency : functional analysis and association with polymorphic haplotypes and two clinical phenotypes." Human Mutation. 11 (in press). (1998)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Kure, S.et al.: "A missense mutations (His42Arg) in the T-protein gene from a large Israeli-Arad kindred with nonketotic hyperglycinemia." Human Genetics. (in press). (1998)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Kure, S.et al.: "A one-base deletion (183delC) and a missense mutations (D276H) in the T-protein gene from a Japanese family with nonketotic hyperglycinemia." Journal of Human Genetics. (in press). (1998)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Suzuki, Y.et al.: "Methods in Enzymology (279)" Academic Press, 386-393 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] Suzuki, Y. et al: "Enzymatic diagnosis of holocarboxylase synthetase deficiency using apocarboxyl carrier protein as a substrate." Clinica Chemica Acta. 251. 41-52 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Aoki, Y. et al.: "Characterization of mutant holocarboxylase synthetase (HCS) : a Km was not elevated in a patient in with HCS deficiency." Pediatric Research. (in press). (1997)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Suzuki, Y. et al.: "Purification and properties of bovine and human holocarboxylase synthetase." Methods in Enzymology. 279 (in press). (1997)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] Ikeda, H. et al.: "Molecular analysis of dihydropteridine reductase seficiency : identification of two novel mutations in Japanese patients." Human Genetics. in press. (1997)

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      1996 実績報告書

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公開日: 1996-04-01   更新日: 2016-04-21  

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