乳児白血病における11q23転座に関連する遺伝子の単離とその解析

• 研究課題/領域番号: 08457220
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 林 泰秀 東京大学, 医学部・附属病院, 講師 (30238133)
• 研究分担者: 小林 美由紀 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (60205391) ; 柳澤 正義 東京大学, 医学部・附属病院, 教授 (90049031) ; 別所 文雄 東京大学, 医学部・附属病院, 助教授 (40010285) ; 森脇 浩一 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (10251274)
• 研究期間 (年度): 1996 – 1998
• 研究課題ステータス: 完了 (1998年度)
• 配分額: 6,800千円 (直接経費: 6,800千円); 1998年度: 2,500千円 (直接経費: 2,500千円); 1997年度: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円); 1996年度: 2,400千円 (直接経費: 2,400千円)
• キーワード: 乳児白血病 / 11q23転座 / MLL遺伝子 / CBP遺伝子 / p300遺伝子 / ABI-1遺伝子 / アセチル化 / t(11;16) / AF-5α遺伝子 / 白血病

研究概要

乳児白血病の約70%にMLL遺伝子の再構成がみられ、この遺伝子が発症と進展に重要な役割を有する。我々はこれまでt(5;6;11)-乳児白血病の切断点のクローニングより6q27座位するAF6遺伝子と、5q12に座位するAF-5α遺伝子を単離し、これらの遺伝子の性状を検討してきた。この3年間に我々は、t(11;16)(q23;p13)、t(11;22)(q23;q13)およびt(10;11)(p12;q23)のMLL遺伝子の相手遺伝子の単離を行い、その性状を検討した。近年t(8;16)(p12;p13)―白血病の16p13より、CBP遺伝子が単離された。我々はこのCBP遺伝子がt(11;16)に関連する遺伝子である可能性を考え、CBPとその相同性の高い、p300cDNAをプローブにしてサザンブロッティングとノーザンブロッティングを行ったところ、正常とサイズの異なるバンドがみられた。MLLとCBP、p300遺伝子のプライマーを設定し、RT-PCR法を行ったところ、MLL-CBPおよびMLL-p300のキメラcDNAが検出でき、16p13の相手がCBP遺伝子、22q13の相手がp300遺伝子であることを明らかにした。またt(10;11)の10p12よりcDNAライブラリーをスクリーニングし、ABI-1遺伝子を単離した。これらの遺伝子の種々の組織での発現をみると、CBPとp300遺伝子はほとんどの組織で発現がみられた。さらに現在保有しているt(5;11),t(11;17)等の白血病細胞を用いてcDNAライブラリーを作り、相手遺伝子の単離を行い、種々の組織での発現等、その産物の性状の詳細な検討を通じて、造血組織の発生・分化におけるこれらの遺伝子の役割と乳児白血病発症における役割を解明している。

研究成果

• [文献書誌] Kitabayashi I.et al.: "The AMLI-MTG8 leukemic fusion protein forms a complex with a novel member of the MTG8(ETO/CDR) family、MTGR1."Mol Cell Biol. 18. 846-858 (1998)
• [文献書誌] Taki T.et al.: "ABI-1、a human homolog to mouse abl-interactor 1、fuses the MLL gene in acute myeloid leukemia with t(10;11)."Blood. 92. 1125-1130 (1998)
• [文献書誌] Yamamoto K.et al.: "Spontaneous regression of localized neuroblastoma detected by mass screening"J Clin Oncol. 16. 1265-1269 (1998)
• [文献書誌] Gamou T.et al.: "The partner gene of AML1 in t(16;21) myeloid malignancies is a novel member of the MTG8 (ETO) family."Blood. 91. 4028-4037 (1998)
• [文献書誌] Miyagawa K.et al.: "Loss of WT1 function leads to ectopic myogenesis in Wilms' tumour."Nature Genet. 18. 15-17 (1998)
• [文献書誌] Takita J.et al.: "The p16 (CDKN2A) gene is involved in the growth of neuroblastoma cells and its expression is associated with prognosis of neuroblastoma patients."Oncogene.. 17. 3137-3143 (1998)
• [文献書誌] Kitabayashi I.et al.: "The AML1-MTG8 leukemic fusion protein forms a complex with a novel member of the MTG8 (ETO/CDR) family, MTGRI." Mol Cell Biol. 18. 846-858 (1998)
• [文献書誌] Taki T.et al.: "ABI-1, a human homolog to mouse abl-interactor 1, fuses the MLL gene in acute myeloid leukemia with t (10 ; 11)." Blood. 92. 1125-1130 (1998)
• [文献書誌] Yamamoto K.et al.: "Spontaneous regression of localized neuroblastoma detected by mass screening." J Clin Oncol. 16. 1265-1269 (1998)
• [文献書誌] Gamou T.et al.: "The partner gene of AML1 in t (16 ; 21) myeloid malignancies is a novel member of the MTG8 (ETO) family." Blood. 91. 4028-4037 (1998)
• [文献書誌] Miyagawa K.et al.: "Loss of WT1 function leads to ectopic myogenesis in Wilms' tumour." Nature Genet. 18. 15-17 (1998)
• [文献書誌] Takita J.et al.: "The p16 (CDKN2A) gene is involved in the growth of neuroblastoma cells and its expression is associated with prognosis of neuroblastoma patients." Oncogene.17. 3137-3143 (1998)
• [文献書誌] Takita J, et al.: "Deletion map of chromosome 9 and p16 (CDKN2A) gene alterations in neuroblastoma." Cancer Research. 57. 907-912 (1997)
• [文献書誌] Kong X-T, et al.: "Consistent detection of TLS/FUS-ERG chimeric transcripts in acute myeloid leukemia with t(16;21) (p11;q22) and identification of a novel transcript." Blood. 89. 1192-1199 (1997)
• [文献書誌] Yamamoto K, et al.: "Natural history of neuroblastoma found by mass screening." Lancet. 349. 1102 (1997)
• [文献書誌] Kong X-T, et al.: "Expression and mutational analysis of the DCC,DPC4,and MADR2/JV18-1 genes in neuroblastoma." Cancer Research. 57. 3772-3778 (1997)
• [文献書誌] Taki T, et al.: "The t(11;16) (q23;p13) translocation in myelodysplastic syndrome fuses the MLL gene to the CBP gene." Blood. 89. 3945-3950 (1997)
• [文献書誌] Ida K, et al.: "Adenoviral E1A-associated protein p300 is involved in acute myeloid leukemia with t(11;22)(q23;q13)" Blood. 12. 4699-4704 (1997)
• [文献書誌] Tomohiko Taki: "Fusion of the MLL gene with two different genes,AF6 and AF-5α,by a complex translocation involving chromosomes 5,6,8 and II in infant leukemia" Oncogene. 13. 2121-2130 (1996)
• [文献書誌] Shigetoshi Kobayashi: "Mutations of the Btk gene in twelve unrelated families with X-linked agammaglobulinemia in Japan:Immunological phenotypes are inconsistent with the location of the mutations" Human Genetics. 97. 424-430 (1996)
• [文献書誌] Hiroaki Ohnishi: "Infrequent mutations of the P53 gene in hepatoblastomas" Gene Chromosomes Cancer. 15. 187-190 (1996)
• [文献書誌] Hiroaki Ohnishi: "Homozygous deletions of P16/MTS1 and P15/MTS2 genes in t(1;19)-negative but not in t(1;19)-positive β precursor acuto lymphoblastic leukemia in childhood" Leukemia. 10. 1104-1110 (1996)
• [文献書誌] Tomohiko Taki: "Frequency and clinical significance of the MLL gene rearrangements in infant acute leukemia." Leukemia. 10. 1303-1307 (1996)
• [文献書誌] Kakuda: "A novel human leukaemic cell line,CTS,has a t(6;11)chromosomal translocation and characteristics of pluripotent stem cells." British Journal of Haematology. 95. 306-318 (1996)
• [文献書誌] Yoshiaki Tsuchida: "Genetic clinical markers of human neuroblastoma with special reference to N-myc oncogene:Amplified or not amolified?-Overriew." Tumor Biology. 17. 65-74 (1996)
• [文献書誌] Akira Inoue: "Competitive polymerase chain reaction for the quantification of N-myc gene number in neuroblastoma." Tumor Biology. 17. 262-270 (1996)
• [文献書誌] Atushi Ohshima: "11q23 aberation is an additional chromosomal change in de novd acute leukemia after treatment with Etoposido and Mitoxantrone." American Journal of Hematology. 53. 264-266 (1996)
• [文献書誌] Junko Takita: "Deletion map of chromosome q and P16(CDKN2A)gene alterations in neuroblastoma." Cancer Research. 1997年4月(発表予定). (1997)
• [文献書誌] Kohmei Ida: "Deletion of chimeric mRNA by reverse transcriptase chain reaction for diagnosis and monitering of acute leukemi as with 11q23 abnormalities" Medical Pediatric Oncology. (in press).
• [文献書誌] Hirofumi Kobayashi: "Inversion of chromosome 11,Tnv(11)(P15q22)as a recurring chromosomal aberration associated with de nove and secondary myeloid malignancies." Gene Chromosomes Cancer. (in press).