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痛み情報伝達におけるATP受容体群の役割に関する神経薬理学的研究

研究課題

研究課題/領域番号 08457416
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 麻酔・蘇生学
研究機関国立医薬品食品衛生研究所

研究代表者

井上 和秀  国立医薬品食品衛生研究所, 薬理部, 室長 (80124379)

研究分担者 上野 信哉  国立医薬品食品衛生研究所, 薬理部, 研究員
小泉 修一  国立医薬品食品衛生研究所, 薬理部, 研究員 (10280752)
上野 伸哉  国立医薬品食品衛生研究所, 薬理部, 研究員
研究期間 (年度) 1996 – 1998
研究課題ステータス 完了 (1998年度)
配分額 *注記
7,400千円 (直接経費: 7,400千円)
1998年度: 2,700千円 (直接経費: 2,700千円)
1997年度: 2,400千円 (直接経費: 2,400千円)
1996年度: 2,300千円 (直接経費: 2,300千円)
キーワードATP受容体 / 痛み / 侵害受容器 / 電気生理学 / 細胞内カルシウム濃度 / 後根神経節ニューロン
研究概要

イオンチャンネル型ATP受容体サブクラスP2X3が侵害刺激を伝える後根神経節(DRG)ニューロンC線維の侵害受容器に限局して発現していることが明らかにされ、「ATPと痛み」の関係が注目されてきた。痛み伝達の機能はP2X3とP2X2のヘテロポリマーにより担われているとの指摘もあるが詳細についてはほとんど未検討であったので、我々はまずラットグリオーマ由来細胞C6BU-1あるいはヒト腎臓上皮細胞由来HEK293にP2X3およびP2X2のcDNAを強制発現させた系を用いて、細胞内カルシウム濃度([Ca]i)および電気生理学的指標により痛みの情報伝達におけるATP受容体群の生理機能に関する基礎研究を行った。その結果、ATP刺激により、P2X2発現系では比較的な大きな特続的な内向き電流が引き起こされ、P2X3発現系では比較的小さく急速に減少する内向き電流が引き起こされた。P2X3およびP2X2同時発現系では、ATP刺激により両者の中間に位置する性質を持った内向き電流が引き起こされた。濃度依存性の検討ではP2X3発現系ではATPの高濃度(>30uM)から作用が認められたが、P2X3発現系ではより低濃度(>1uM)から作用が認められた。P2X3およびP2X2同時発現系での用量作用曲線はそれぞれ単独とは明らかに異なり、両者のほぼ中間に位置した。Caイメージでは、P2X2発現系では、ATPによりかなり大きな[Ca]i上昇が認められ、αβ-メチレンATPには全く反応しなかった。一方P2X3発現系では、[Ca]I上昇は非常に小さいかあるいはほとんど認められなかったが、αβ-メチレンATPには一度だけ大きな反応を示した。P2X3およびP2X2同時発現系では、ATP刺激により安定した大きな[Ca]I上昇が認められ、さらにαβ-メチレンATPに対する反応性も獲得した。このように、P2X3およびP2X2同時発現系はそれぞれの単独発現系とは明らかに異なる性質を示し、おそらくヘテロな発現系として機能していることが推察された。ヘテロになることにより[Ca]i上昇は有利となり、おそらく生理的意義もこの点にあるのではと考えられる。そこで今年度は、実際DRGでの反応と比較検討し、痛み情報伝達におけるATP受容体群の性質を明らかにすることを試みた。その結果、DRGには形態的に大、中、小の神経細胞があり、電気生理学的指標によれば、知覚神経毒カプサイシンに感受性を示すのは中核および小型細胞であり、それぞれの細胞でATP誘発電流の性質を調べたところ、中型細胞ではP2X2+3のヘテロ発現系に、小型細胞ではP2X3モノ発現系に近似した性質を得た。mRNAのin situ hybridizationの結果もこれと良く一致し、小型細胞ではP2X3のみが、中型細胞ではP2X2とP2X3のmRNAが発現していた。大型細胞ではこれらの発現はなかった。以上、生体ではATP受容体P2X2およびP2X3が知覚発生・伝達に重要な役割を果たしていることが明らかになった。

報告書

(4件)
  • 1998 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 1997 実績報告書
  • 1996 実績報告書
  • 研究成果

    (49件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (49件)

  • [文献書誌] K. Inoue et al.: "ATP stimulates Ca2+-dependent plasminogen release from cultured microglia"Br. J. Pharmacol. 123. 1304-1310 (1998)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] S. Koizumi et al.: "A secreted form of b-amyloid-precursor protein stimulates intracellular Ca2+increase in cultured rat hippocampal neurones"Br. J. Pharmacol. 123. 1483-1489 (1998)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] K. Wirkner et al.: "Differential age-deoendent expression of a2 adrenoceptor- and P2 purinoceptor-functions in rat locus coeruleus neurons"Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 357. 186-189 (1998)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] S. Koizumi1 and K. Inoue: "Functional coupling of secretion and capacitative calcium entry in PC12 cells"BBRC. 244. 293-297 (1998)

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  • [文献書誌] S. Ueno et al.: "Characterization of Ca2+ influx through recombinant P2X receptor in C6BU-1"Br. J. Pharmacol.. 124. 1484-1490 (1998)

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  • [文献書誌] S. Ueno et al.: "Cell type-specific ATP-activated responses in rat dorsal root ganglion neurons"Br. J. Pharmacol. 126. 429-436 (1998)

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  • [文献書誌] K. Inoue et al.: "RECIPROCAL REGULATION BY ZINC ION OF ATP-RECEPTORS."Hokkaido University Press. 394(133-142) (1998)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] 井上和秀: "ATP受容体と脳機能障害"九州大学出版会. 615(115-123) (1998)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] M.Ikeda, S.Koizumi, K.Nakazawa, K.Inoue. K.Ito and K.Inoue: "Potentiation by cadmium ion of ATP-evoked dopamine release in rat phaeochromocytoma cells"Br.J.Pharmacol.. 117. 950-954 (1996)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] K.Ito, K.Nakazawa, S.Koizumi, K.Takeuchi, T.Hashimoto, Y.Ohno and K.Inoue: "Inhibition by antipsychotic drugs of ionic current through L=type Ca2+ channels in PC12 cells"Eur.J.Pharmacol.. 314. 143-150 (1996)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] K.Inoue, K.Nakazawa, K.Inoue, K.Fujimori , Y_Ohno, A.Takanaka, H.Itagaki, S.Kato, T.Kobayashi and Y.Kuroiwa: "Evaluation of stinging-inducing chemicals using cultured neuronal cells : an electrophysiological approach"Toxicol in vitro. 10. 455-462 (1996)

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  • [文献書誌] K.Nakazawa M.Liu K.Inoue and Y. Ono: "Potent inhibition by trivalent cations of ATP-gated channels"Eur J Pharmacol. 325. 237-243 (1997)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] H.Uneyama, A.Takahara, H.Uchida, R.Yoshimoto, K.Inoue and N.Akaike: "Blockade by cilnidipine (FRC-8653) of N-type Ca2+ current in acutely dissociated rat sympathetic neurons"Br.J.Pharmacol.. 122. 37-42 (1997)

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  • [文献書誌] S.Koizumi and K.Inoue: "Inhibition by ATP of calcium oscillations in cultured rat hippocampal neurons"Br.J.Pharmacol. 122. 51-58 (1997)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] K.Nakazawa, M.Liu, K.Inoue and Y.Ono: "Voltage-dependent gating of ATP-activated channels in PC12 cells"J Neurophysiol. 78. 884-890 (1997)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] K.Nakazawa, M.Liu, K.Inoue and Y.Ono: "pH dependence of facilitation by nevrotransmitters and divalent cations of P2X2 purinoceptor/channels"Eur.J.Pharmacol.. 337. 309-314 (1997)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] M.Liu, K.Nakazawa, K.Inoue and Y.Ono.: "Potent and voltage-dependent block by philanthotoxin-343 of mammalian neuronal nicotinic receptor/channels."Br. J. Pharmacol.. 122. 379-385 (1997)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] K. Inoue, K. Nakajima, T. Morimoto, Y. Kikuchi, S.Koizumi, P. Illes and S.Kohsaka: "ATP stimulates Ca2+-dependent plasminogen release from cultured microglia."Br.J.Pharmacol.. 123. 1304-1310 (1998)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] S. Koizumi, M.Ishiguro, I.Ohsawa. T. Morimoto, C. Takamura, K. Inoue and S. Kohsaka: "A secreted form of b-amyioid-precursor protein stimulates intracellular Ca2+ increase in cultured rat hippocampal neurons"Br.J.Pharmacol. 123. 1483-1489 (1998)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] K.Wirkner, H.Franke, K.Inoue and P.llles: "Differential age-deoendent expression of a2 adrenoceptor- and P2 purinoceptor-functions in rat locus coeruleus neurons"Naunyn- Schmiedeberg's Arch. Pharmacol.. 357. 186-189 (1998)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] H.Uneyama, H.Uchida, R.Yoshimoto, S.Ueno, K.Inoue and N.Akaike: "Effects of a novel antihypertensive drug, cilnidipine, on the catecholamine secretion from the differentiated PCi2 cells"Hypertension. 31. 1195-1199 (1998)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] S. Koizumi1 and K. Inoue: "Functional coupling of secretion and capacitative calcium entry in PC12 cells"BBRC. 244. 293-297 (1998)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] S.Koizumi, H. Uneyama, M. Ikeda, S. Ueno and K. Inoue: "Inhibition by imipramine of ATP-evoked responses in rat pheochromocytoma cells"BBRC. 244. 342-346 (1998)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] K.Nakazawa, Y.Ohno and K.Inoue: "An aspartic acid residue near the second transmembrane segment of ATP receptor/channel regulates agonist sensitivity"BBRC. 244. 599-603 (1998)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] K.Nakazawa, K.Inoue and Y.Ohno: "An asparagine residue regulating conductance through P2X2 receptor/channels"Eur.J.Pharmacol.. 347. 141-144 (1998)

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    • 関連する報告書
      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] S.Ueno, S.Koizumi and K.Inoue: "Characterization of Ca2+ influx through recombinant P2X receptor in C6BU-1"Br.J.Pharmacol.. 124. 1484-1490 (1998)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] W.Poelchen D Sieler K.Inoue and P.Illes: "Effect of extracellular adenosine 5'-triphosphate on principal neurons of the rat ventral tegmental area"Brain Res. 800. 170-173 (1998)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] M.Yamamoto, T.Kawanishi, T.Kiuchi, M.Ohta, I.Yokota, H.Ohata, K_Momose, K.Inoue, and T.Hayakawa: "Discrepant Intracellular pH Changes Following Intracellular Ca2+ Increases Induced by Glutamate and Ca2+ Ionophores in Rat Hippocampal Neurons"Life Sci.. 63. 55-63 (1998)

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      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] K.Shibata, M.Ikuko, K.Inoue and T.Katsuragi: "Muscarinic acetylcholine receptor-mediated increase of angiotensin type 2 receptor mRNA in PC12 cells"NeuroReport. 9. 3783-3789 (1998)

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      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      1998 研究成果報告書概要
  • [文献書誌] K.Inoue et al.: "ATP stimulates Ca2+-dependent plasminogen release from cultured microglia." Br.J.Pharmacol.123. 1304-1310 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] S.Koizumi et al.: "A secreted form of b-amyloid-precursor protein stimulates intracellular Ca2+ increase in cultured rat hippocampal neurones." Br.J.Pharmacol.123. 1483-1489 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] K.Wirkner et al.: "Differential age-deoendent expression of a2 adrenoceptor- and P2 purinoceptor- functions in rat locus coeruleus neurons." Naunyn- Schmiedeberg's Arch.Pharmacol.357. 186-189 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] S.Koizumi1 and K.Inoue: "Functional coupling of secretion and capacitative calcium entry in PC12 cells." BBRC. 244. 293-297 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] S.Ueno et al.: "Characterization of Ca2+ influx through recombinant P2X receptor in C6BU-1" Br.J.Pharmacol.124. 1484-1490 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] S.Ueno et al.: "Cell type-specific ATP-activated responses in rat dorsal root ganglion neurons." Br.J.Pharmacol.126. 429-436 (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] K.Inoue et al.: "RECIPROCAL REGULATION BY ZINC ION OF ATP-RECEPTORS." Hokkaido University Press, 394(133-142) (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] 井上和秀: "ATP受容体と脳機能障害" 九州大学出版会, 615(115-123) (1998)

    • 関連する報告書
      1998 実績報告書
  • [文献書誌] K.Nakazawa, et al.: "Potent inhibition by trivalent cations of ATP-gated channels." Eur J Pharmacol. 325. 237-243 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] H.Uneyama, et al.: "Blockade by cilnidipine(FRC-8653)of N-type Ca2+ current in acutely dissociated rat sympathetic neurones." Br.J.Pharmacol.122. 37-42 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] S.Koizumi and K.Inoue.: "Inhibition by ATP of calcium oscillations in cultured rat hippocampal neurons." Br.J.Pharmacol.122. 51-58 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] K.Nakazawa, et al.: "Voltage-dependent gating of ATP-activated channels in PC12 cells." J.Neurophysiol.78. 884-890 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] K.Nakazawa, et al.: "pH dependence of facilitation by neurotransmitters and divalent cations of P2X2 purinoceptor/channels." Eur J Pharmacol. 337. 309-314 (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] K.Inoue et, al.: "ATP stimulates Ca2+-dependent plasminogen release from cultured microglia." Br.J.Pharmacol.(印刷中).

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] K.Inoue and S.Koizumi.: "ATP receptors in psychosis.in Ca ion modulators" ハ-ウッドアカデミック出版社(印刷中), (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] K.Nakazawa, et al.: "Selective inhibition by fluspirilene and pimozide of L-type Ca2+ channels." ハ-ウッドアカデミック出版社(印刷中), (1997)

    • 関連する報告書
      1997 実績報告書
  • [文献書誌] M.Ikeda et al.: "Potentiation by cadmium ion of ATP-evoked dopamine release in rat phaeochromocytoma cells." Br.J.Pharmacol.117. 950-954 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] K.Ito et al.: "Inhibition by antipsychotic drugs of ionic current through L-type Ca2+ channels in PC12 cells." Eur.J.Pharmacol.314. 143-150 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] K.Inoue et al.: "Implication of ATP receptors in brain functions." Progress in Neurobiology. 50. 483-492 (1996)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書
  • [文献書誌] 井上和秀: "脳における情報伝達" 蛋白質・核酸・酵素, 412 (1997)

    • 関連する報告書
      1996 実績報告書

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公開日: 1996-04-01   更新日: 2016-04-21  

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