GABAの神経発生・可塑性における役割のGAD遺伝子ノックアウトマウスによる研究

• 研究課題/領域番号: 08458263
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経科学一般
• 研究機関: 岡崎国立共同研究機構
• 研究代表者: 小幡 邦彦 岡崎国立共同研究機構, 生理学研究所, 教授 (60013976)
• 研究分担者: 淺田 英穂 岡崎国立共同研究機構, 生理学研究所, 助手 (10184144) ; 児島 伸彦 岡崎国立共同研究機構, 生理学研究所, 助手 (80215251) ; 丸山 敬 岡崎国立共同研究機構, 生理学研究所, 助教授 (30211577)
• 研究期間 (年度): 1996 – 1997
• 研究課題ステータス: 完了 (1997年度)
• 配分額: 7,100千円 (直接経費: 7,100千円); 1997年度: 2,900千円 (直接経費: 2,900千円); 1996年度: 4,200千円 (直接経費: 4,200千円)
• キーワード: γアミノ酪酸 / グルタミン酸脱炭酸酵素 / ノックアウトマウス / 口蓋裂 / 哺乳類中枢神経系 / γ・アミノ酪酸

研究概要

哺乳類中枢神経系の抑制性神経伝達物質であるγアミノ酪酸(GABA)の発生過程における役割と脳内各部位における特異的機能を明らかにするため、GABAの合成酵素であるグルタミン酸脱炭酸酵素(GAD)の遺伝子ノックアウトしてGABAが消失または減少したマウスを作成し、その構造と機能の変化をしらべた。GADには2種類のアイソフォームGAD65とGAD67があるので、各々の遺伝子ノックアウトマウスを作成した。GADの両アイソフォームの役割は不明であったが、GAD67ノックアウトマウス脳ではGABAが数パーセントに激減しているのに対し、GAD65ノックアウトマウスでは脳内GABA量および脳構造は正常であり、小脳シナプス伝達および一般的動物行動も正常であった。すなわちGAD67で合成されるGABAによって神経機能はほぼ維持できることがわかった。GAD67ノックアウトマウスは脳の発生は正常に進行して誕生するが、予想外の変化として口蓋裂が必発して誕生後生存できない。したがってGABAが激減したマウスの生後の脳機能についてしらべることができない。現在、口蓋形成やその他の非神経組織の発生におけるGABAの役割の解析と生後にGAD67をノックアウトしてGABAを激減させるマウスの作成を行っている。またGAD65ノックアウトマウスにもけいれんの起こりやすさ、向精神薬に対する感受性などに差がみられるので、個々の脳機能の詳しい解析を進めている。

研究成果

• [文献書誌] Sekino Y.et al.: "Delayed signsl propagation via CA2 in rat hippocampal slices revealed by optical recording" J Neurophysiol. 78. 1662-1668 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Asada H.et al.: "Cleft palate and decreased brain γ-aminobutyric acid in mice lacking the 67-kDa isoform of glutamic acid decarboxylase." Proc Natl Acad Sci USA. 94. 6496-6499 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Obata K.: "Excitatory and trophic action of GABA and related substances in newbom mice and organotypic cerebellar culture." Dev Neurosci. 19. 117-119 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Tomita T.et al.: "The presenilin 2 mutation(N141I)linked to familial Alzheimer's disease(Volga German families)increases the secretion of amyloids protein ending at Aβ42(43)" Proc Natl Acad Sci USA. 94. 2025-2030 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Kojima N.et al.: "Rescuing impairment of long-term potentiation in fyn-deficient mice by introducing Fyn transgene." Proc Natl Acad Sci USA. 94. 4761-4765 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Asada H.et al.: "Mice lacking the 65kDa isoform of glutamic asid decarboxylase(GAD65)maintain normal levels of GAD67 and GABA in their brains but susceptible to seizures." Biochem Biophys Res Commun. 229. 891-895 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Sekino Y.et al.: "Delayd signal propagation via CA2 in rat hippocampal slices revealed by optical recording" J Neurophysiol. 78. 1662-1668 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Asada H.et al.: "Cleft palate and decreased brain gamma-aminobutyric acid in mice lacking the 67-kDa isoform of glutamic acid decarboxylase." Proc Natl Acad Sci USA. 94. 6496-6499 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Obata K.: "Excitatory and trophic action of GABA and related substances in newborn mice and organotypic cerebellar culture." Dev Neurosci. 19. 117-119 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Tomita T.et al.: "The presenilin 2 mutation (N141I) linked to familial Alzheimer's disease (Volga German families) increases the secretion of amyloid s protein ending at Abeta42 (43)." Proc Natl Acad Sci USA. 94. 2025-2030 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Kojima N.et al.: "Rescuing impairment of long-term potentiation in fyn-deficient mice by introducing Fyn transgene." proc Natl Acad Sci USA. 94. 4761-4765 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Shinozaki K.et al.: "A novel brain gene, Norbin, induced by treatment of tetraethylammonium in rat Hippocampal slice and accompaned with neurite-outgrowth in Neuro 2a cells." Biochem Biophys Res Commun. 240. 766-771 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Asada H.et al.: "Mice lacking the 65kDa isoform of glutamic acid decarboxylase (GAD65) maintain normal levels of GAD67 and GABA in their brains but susceptible to seizures." Biochem Biophys Res Commun. 229. 891-895 (1996)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Sekino Y.et al.: "Delayed signal propagation via CA2 in rat hippocampal slices revealed by optical recording" J Neurophysiol. 78. 1662-1668 (1997)
• [文献書誌] Asada H.et al.: "Cleft palate and decreased brain γ-aminobutyric acid in mice lacking the 67-kDa isoform of glutamic acid decarboxylase." Proc Natl Acad Sci USA. 94. 6496-6499 (1997)
• [文献書誌] Obata K.: "Excitatory and trophic action of GABA and related substances in newborn mice and organotypic cerebellar culture." Dev Neurosci. 19. 117-119 (1997)
• [文献書誌] Tomita T.et al.: "The presenilin 2 mutation(N141I)linked to familial Alzheimer's disease(Volga Geerman families)increases the secretion of amyloid s protein ending at Aβ42(43)." Proc Natl Acad Sci USA. 94. 2025-2030 (1997)
• [文献書誌] Kojima N.et al.: "Rescuing impairment of long-term potentiation in fyn-deficient mice by introducing Fyn transgene." Proc Natl Acad Sci USA. 94. 4761-4765 (1997)
• [文献書誌] Shinozaki K.et al.: "A novel brain gene,Norbin,induced by treatment of tetraethylammonium in rat Hippocampal slice and accompanied with neurite-outgrowth in Neuro 2a cells." Biochem Biophys Res Commun. 240. 766-771 (1997)
• [文献書誌] Hideo Asada et al.: "Mice lacking the 65 kDa isoform of glutamic acid decarcbxylase (GAD65) main tain normal levels of GAD67 and GABA in their brains but susceptible to seizures" Biochem.Biophysical Res.Communications. 229,3. 891-895 (1996)
• [文献書誌] Kunihiko Obata: "Excitatory and trophic action of GABA and related substances in newborn mice and organotypic cerebellar culture" Developmental Neuroscience. 19,1. 117-119 (1997)