新規ドミノ反応を用いる抗癌剤カンプトテシン類の合成と原子レベルでの作用機序の解明

• 研究課題/領域番号: 08557120
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 展開研究
• 研究分野: 化学系薬学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 井原 正隆 東北大学, 薬学部, 教授 (00006339)
• 研究期間 (年度): 1996 – 1998
• 研究課題ステータス: 完了 (1998年度)
• 配分額: 7,200千円 (直接経費: 7,200千円); 1998年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円); 1997年度: 2,400千円 (直接経費: 2,400千円); 1996年度: 2,600千円 (直接経費: 2,600千円)
• キーワード: カンプトテシン / ドミノ反応 / 分子内二重ミカエル反応 / エナミンアンニュレーション / 分子内ディールス・アンダー反応 / トポイソメラーゼI阻害剤 / 多環性化合物 / 含窒素複素環化合物 / 分子内ディールス・アルダー反応 / 抗がん剤 / 全合成 / 立体選択的合成 / インドールアルカロイド / イリノテカン / カスケード反応 / ベンゾキノリチジン / インドロキノリチジン

研究概要

カンプトテシンはトポイソメラーゼI阻害に基ずいて、強力な抗腫瘍活性を示し、その類縁体が抗がん剤として臨床において使用されている。しかしながら副作用が強く、死亡例も報告されており、より低毒性な類縁体の開発が期待されている。研究代表者は以前3,4-dihydro-1-methyl-β-carbolineと不飽和マロン酸エステルを反応させて、一行程でインドロキノリチジン体を合成する反応を開発し、この反応成績体よりカンプトテシン及び10-メトキシカンプトテシンへと誘導している。そこでまず本反応を利用してのカンプトテシン類縁体の大量合成について検討を行なったが、反応行程を短縮することは出来なかった。
そこでインドロキノリチジン誘導体の効率的な合成法の開拓を目的として検討した結果、新規な分子内二重ミカエル反応を考案した。本法はインドールの2位にα,β-不飽和エステル鎖を、3位に不飽和アミド基を持つ化合物を反応基質として、酸-塩基混合剤で処理することによって、2回のミカエル反応を連続的に行ってインドロキノリチジン体を一挙に合成する方法である。最近本法を利用して、ムスカリンM2レセプターに特異的に作用するインドールアルカロイドの一種であるタカモニンの効率的合成に成功した。
さらに効率的合成法の開発を目指して、キノリンの2位にアセチレン単位、3位に不飽和アミド鎖を持つ化合物を調製し、分子内ディールス・エルダー反応を検討した結果カンプトテシンの基本骨格を一挙に合成することに成功した。現在本法を活用してのカンプトテシン類縁体の合成研究を活発に行っている。

研究成果

• [文献書誌] 井原正隆 他3名: "Total Synthesis of (±)-Methyl Atis-16-oate via Homoallyl-Homoallyl Radical Rearrangement" J.Am.Chem.Soc.120・20. 4961-4925 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 井原正隆 他4名: "Palladium-Ctalyzed Intramolecular Allylic Alkylation Reaction in Marine Natural Product Synthesis-Enanitoselcctive Synthesis of (+)-Methyl Pedrate, a Key Intermediate in Synthese of Mycalamides" J.Org.Chem.63・17. 5895-5902 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 井原正隆 他2名: "Facile Construction of the Tricyclo [5.2.1.0^<1.5>]decane Ring System by Intramolecular Double Michael Reaction : Highly Streocontrolled Total Synthesis of (±)-8,14-Cedranediol and (±)-8,14-Cedranoxide" J.Org.Chem.in press. (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 井原正隆 他3名: "A Novel Strategy for the Enantioselective Synthesis of the Steroidal Framework Using Cascade Ring Expansion Reactions of Small Ring Systems-Asymmetric Total Synthesis of (+)-Equilenin" Tetrahedron Letters. in press. (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 井原正隆 他2名: "Total Synthesis of (±)-4-Deoxyverrucarol ; A New Route to Trichotecanes via Ring Expansion of Small Ring Compounds" Tetrahdron Letters. in press. (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 井原正隆 他2名: "Construction by Bicyclo [2.2.2]octane Ring System via Homoallyl-Homoallyl Radical Rearrangement" Tetrahedron Letters. in press. (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 井原正隆: "ドミノ型反応と天然物合成" 日本薬学会・ファルマシア, 5 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 井原正隆 他1名: "Natural Product Reports" The Royal Society of Chemistry, 16 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] M.Toyota, T.Wada, K.Fukumoto and M.Ihara: "Total Synthesis of * -Methyl Atis-16-en-19-oate via Homoallyl-Homoallyl Radical Rearrangement" J.Am.Chem.Soc.120・20. 4961-4925 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] M.Toyota, M.Hirota, Y.Nichikawa, K.Fukumoto, and M.Ihara: "Palladium-Ctalyzed Intramolecular Allylic Alkylation Reaction in Marine Natural Product Synthesis-Enanitoselective Synthesis of (+) -Methyl Pedrate, a Key Intermediate in Synthese of Mycalamides" J.Org.Chem.63・17. 5895-5902 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] and M.Ihara: "Facile Constructin of the Tricyclo [5.2.1.0^<1,5>] decane Ring System by Intramolecular Double Michael Reaction : Highly Streocontrolled Total Synthesis of * -8,14-Cedranediol and * -8,14-Cedranoxide" J.Org.Chem.(in press). (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] H.Nemoto, M.Yoshida, K.Fukumoto and M.Ihara: "A Novel Strategy for the Enantioselective Synthesis of the Steroidal Framework Using Cascade Ring Expansion Reactions of Small Ring Systems-Asymmetric Total Synthesis of (+) -Equilenin" Tetrahedron Letters. 40・5. 907-910 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] H.Nemoto, J.Miyata, and M.Ihara: "Total Synthesis of * -4-Deoxyverrucarol ; A New Route to Trichotecanes via Ring Expansion of Samll Ring Compounds" Tetrahedron Letters. (in press). (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] M.Toyota, M.Yokota, and M.Ihara: "Construction by Bicyclo [2.2.2] octane Ring System via Homoallyl-Homoallyl Radical Rearrangement" Tetrahedron Letters. 40・8. 1551-1554 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] 井原正隆 他3名: "Total Synthesis of (±)-Methyl Atis-16-en-19-oate via Homoallyl-Homoallyl Radical Rearrangement" J.Am.Chem.Soc.120・20. 4961-4925 (1998)
• [文献書誌] 井原正隆 他4名: "Palladium-Ctalyzed Intramolecular Allylic Alkylation Reaction in Marine Natural Product Synthesis-Enanitoselective Synthesis of (+)-Methyl Pedrate,a Key Intermediate in Synthese of Mycalamides" J.Org.Chem.63・17. 5895-5902 (1998)
• [文献書誌] 井原正隆 他2名: "Facile Constructin of the Tricyclo[5.2.1.0^<1.5>]decane Ring System by Intramolecular Double Michael Reaction: Highly Streocontrolled Total Synthesis of (±)-8,14-Cedranediol and (±)-8,14-Cedranoxide" J.Org.Chem.in press (1999)
• [文献書誌] 井原正隆 他3名: "A Novel Strategy for the Enantioselective Synthesis of the Steroidal Framework Using Cascade Ring Expansion Reactions of Small Ring Systems-Asymmetric Total Synthesis of (+)-Equilenin" Tetrahedron Letters. 40・5. 907-910 (1999)
• [文献書誌] 井原正隆 他2名: "Total Synthesis of (±)-4-Deoxyverrucarol; A New Route to Trichotecanes via Ring Expansion of Small Ring Compounds" Tetrahdron Letters. in press. (1999)
• [文献書誌] 井原正隆 他2名: "Construction by Bicyclo[2.2.2]octane Ring System via Homoallyl-Homoallyl Radical Rearrangement" Tetrahdron Letters. 40・8. 1551-1554 (1999)
• [文献書誌] 井原正隆 他2名: "Stereoselelctive Synthesis of (±)-Cedrandiol via Intramolecular Double Michael Reaction" Tetrahedron Leters. 39・29. 5197-5200 (1997)
• [文献書誌] 井原正隆 他3名: "Facil Construction of Spirobicyclic Skeletons by Intramolecular Aldol Reaction:Simple Formal Synthesis of (±)-Spirojatamol and (±)-Erythrodiene" J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1. 3. 189-190 (1997)
• [文献書誌] 井原正隆 他2名: "A Mild Oxidative Transformation of Nitro Compounds into Ketones by Tetrapropylammonium Perruthenate" J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1. 3. 207-209 (1997)
• [文献書誌] 井原正隆 他2名: "Synthesis of Chiral Intermediate of Quinine Alkaloids and (+)-Dihydroantirhine" J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1. 4. 365-369 (1997)
• [文献書誌] 井原正隆 他2名: "Radical Cyclisation with High Diastereofacial Selectivity:Asymmetric Synthesis of (+)-12b-Epidevinylantirhine" J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1. 7. 991-992 (1997)
• [文献書誌] 井原正隆 他4名: "Influence of a 2-Fluoro Substituent on Diastereoselectivity in 1,3-Dipolar Cycloadditions of Nitrons" J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1. 20. 3043-3052 (1997)
• [文献書誌] 井原正隆 他1名: "Natural Product Reports" The Royal Society of Chemistry, 16 (1997)
• [文献書誌] 井原正隆: "ドミノ型反応と天然合成物" 日本薬学会、ファルマシア, 5 (1997)
• [文献書誌] M. Ihara: "Synthesis of Six-Membered Compounds by Environmentally Friendly Cyclization Using Indirect Electrolysis" J. Org. Chem.61・2. 677-684 (1996)
• [文献書誌] M. Ihara: "Stereoselective Construction of Copabomeol and Longiborneol Frameworks by Intramolecular Double Michael Reaction" J. Org. Chem.61・18. 6414-6421 (1996)
• [文献書誌] M. Ihara: "Facile Construction of Bicyclo[6. 4. 0]dodecane System by Intramolecular Michael Addition of Sulfonyl Carbanion" J. Chem. Soc. Chem. Commun.・15. 1801-1802 (1996)
• [文献書誌] M. Ihara: "The Synthesis of 1βFluorocarbapenem Derivative" Heterocycles. 42・1. 437-443 (1996)
• [文献書誌] Y. Tokunaga: "1, 3-Dipolar Cycloaddition of 1-Carboxynitrone : Different Stereoselectivity caused by Salt Effect" Tetrahedron Lett.37・34. 6157-6160 (1996)
• [文献書誌] M. Ihara: "Synthesis of Benzo[α]quinolizines by the Intramolecular Double Michael Reaction under Three Different Conditions" Heterocycles. 44・1. 531-536 (1997)
• [文献書誌] M. Ihara: "Synthesis of Chiral Intermediate of Quinine Alkaloids and Dihydroantirhine" J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. (in the press). (1997)
• [文献書誌] Y. Tokunaga: "A Mild Oxidative Transformation of Nitro Compounds into Ketones by Tetrapropylammonium Perrutenate" J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. (in the press). (1997)