| 研究課題/領域番号 |
08557134
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| 研究種目 |
基盤研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 展開研究 |
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| 研究分野 |
医薬分子機能学
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| 研究機関 | 北海道大学 |
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研究代表者 |
松田 彰 北海道大学, 薬学部, 教授 (90157313)
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| 研究分担者 |
吉井 清哲 九州工業大学, 情報工学部, 助教授 (30125364)
周東 智 北海道大学, 薬学部, 助教授 (70241346)
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| 研究期間 (年度) |
1996 – 1997
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| 研究課題ステータス |
完了 (1997年度)
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| 配分額 *注記 |
1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
1997年度: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
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| キーワード | NMDA受容体 / 神経細胞死 / 配座制御 / シクロプロパン / チャネルブロッカー / NMDAレセプター / アンタゴニスト / 立体配座固定 / セロトニントランスポーター / 遅発性神経細胞死 / 分子設計 |
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| 研究概要 |
〈合成〉容易に入手可能(+)-または(-)-エピクロロヒドリンを出発原料として、多官能性の光学活性シクロプロパン誘導体を高い光学純度で簡便に合成できる新規な方法を開発した。この方法を用いて、目的の様々な立体構造を有するミルナシプラン配座制限誘導体を合成することができた。
〈薬理評価及び作用基序解析〉合成した化合物を以下のようなin vitro系での活性検討を行った。a)ラット海馬NMDA受容体における[^3H]MK-801をリガンドとする結合阻害実験による、同受容体に対する親和性;b)ラット大脳皮質セロトニントランスポーターに対する[^3H]パロキセチンをリガンドとする結合阻害実験によるセロトニン再取り込み阻害活性;c)ラット脳グルタミン酸受容体を発現させたアフリカツメガエル卵母細胞系における、NMDA受容体阻害効果。その結果、(1S,2R,2'S)-1-phenyl-2-(1-aminopropyl)-N,N-diethylcyclopropanecarboxamindes(PPDC)が強力かつ特異的なNMDA受容体阻害作用を有することを見い出した。e)PPDCは、NMDA受容体チャネルブロッカーとして作用する従来にないタイプの拮抗剤であることを確認した。f)培養神経細胞系で、NMDA誘発細胞死をPPDCが顕著に抑制することを確認した。
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